高级治疗药物 (ATMP)、病毒载体和其他新兴治疗模式正在改变药物开发。随着这些疗法变得越来越复杂，了解它们在体内的分布情况以及是否会释放到环境中，对于监管合规和患者安全都变得至关重要。
生物分布和排出研究在整个临床前和临床开发过程中发挥着关键作用。 这份以常见问题解答形式呈现的概述解释了它们的目的、区别、监管预期以及支持这些研究常用的分析方法。
核心要点
- 生物分布研究评估治疗产品在全身的分布情况。
- 排出研究评估产品是否可能从接受治疗的个体中释放。
- 这些研究对于 ATMP、基于病毒或细菌的疗法尤为重要。
- 包括 FDA、EMA 和 ICH 在内的监管机构为生物分布和排出评估提供指导。
- 稳健的分析方法对于支持安全性和有效性评估至关重要。
什么是生物分布？什么是排出？
生物分布研究是指在给药后，评估化合物或治疗剂（药物、纳米颗粒、病毒载体或细胞疗法）在活体生物体内和器官中的分散情况。开展生物分布研究的目的是确定药物是否到达目标器官，并验证在不同器官中可能的蓄积情况及毒理学效应。
排出研究考虑评估产品或药物在给药后从受试者体内的排泄情况，主要通过排泄物（粪便）、分泌物（尿液、唾液、鼻咽液等）甚至通过皮肤（脓疱、溃疡、伤口）。排出研究的范围是评估产品从接受治疗的受试者传播给未接受治疗（健康）受试者的可能性。
生物分布和排出之间有什么区别？
生物分布侧重于确定产品如何从给药部位扩散到全身。而排出则描述产品如何从患者体内排泄或释放，涉及向健康人群传播的可能。
| 生物分布研究 | 排出研究 | |
|---|---|---|
| 主要目标 | 评估治疗剂在全身器官中的分布 | 评估治疗后的产品释放/排泄 |
| 主要关注点 | 靶向性、持久性、安全性 | 传播风险 |
| 典型样本 | 不同器官、血液/血浆 | 排泄样本：尿液、粪便、唾液 |
| 常见产品 | ATMP、病毒载体、溶瘤病毒或细菌以及纳米颗粒 | 基于病毒或细菌的基因疗法（病毒载体、溶瘤病毒或细菌） |
| 监管重点 | 在靶向/非靶向组织中的分布 | 环境和患者安全 |
何时需要进行生物分布和排出研究？
如今，生物分布研究不仅对某些小分子产品有要求，而且对于目前不断增长的高级和新模式治疗领域也是如此，已成为在临床前和毒理学研究中评估治疗安全性、有效性和清除途径的关键步骤。
细胞外囊泡、纳米颗粒、细胞治疗产品、溶瘤产品（溶瘤病毒或细菌）以及基于病毒或细菌的基因治疗产品（VBGT 产品，包括病毒载体），都需要进行生物分布研究。
此外，由于可能存在向健康人群传播的风险，应对溶瘤和 VBGT 产品进行排出研究。排出研究应在临床前和临床开发阶段进行。在后者的情况下，它们可以作为安全性或有效性试验的一部分。
如何评估产品的生物分布？
- 成像技术（体内和体外）：
- 标记剂的核医学成像（PET/SPECT）
- 光学成像（荧光/生物发光）
- 标记剂的磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）
- 分子和分析方法：
- 基于 PCR 的方法（qPCR、ddPCR）
- 液闪计数（LSC）
- 组织学/显微镜检查
生物分布与 药代动力学 (PK) 研究之间有什么区别？
药代动力学 (PK) 研究评估药物在体内的相互作用和代谢，它们侧重于在一段时间内的不同时间点确定个体血液中的药物浓度。而生物分布则确定治疗剂或化合物在整个身体以及特定器官或组织中的存在和分布情况。
哪些法规规范了生物分布和排出的测定？
几家国际监管机构为基因疗法、ATMP 和其他高级治疗模式的生物分布和排出评估提供指导。
- ICH S12：《基因治疗产品非临床生物分布考量》（2021 年 6 月发布的草案）：为非临床 BD 研究的设计提供协调一致的建议，以检测产品及其在靶向/非靶向组织中的表达。
- 欧洲药品管理局 (EMA)
- 《研究性高级治疗药物 (ATMP) 的质量、非临床和临床要求指南》：要求提供有关持久性、作用持续时间和目标器官的数据。
- 《基因治疗药物首次临床使用前所需的非临床研究指南》：对排出研究（例如在排泄物、分泌物中）提出了具体、详细的要求。
- 美国食品药品监督管理局 (FDA)。
-
- 《基于病毒或细菌的基因治疗和溶瘤产品排出研究的设计与分析》（2015 年 8 月）：这是评估产品从患者体内释放的主要指南。
- 《研究性细胞和基因治疗产品的临床前评估》（2013 年）：涉及早期阶段的生物分布。
- 经过验证或确认的方法的使用：
- 经过验证的方法主要用于量化目标组织中的治疗剂
- 经过确认的方法适用于出于安全目的和脱靶组织分析而对治疗剂进行量化。
在哪里进行生物分布和排出研究？Kymos 集团如何提供帮助？
- Kymos 集团在溶瘤病毒和病毒载体（AAV、疱疹病毒）的生物分布和排出研究方面拥有丰富经验
- 分析方法开发、验证或确认
- Kymos 集团在目标组织基因表达方面拥有丰富经验
- 分析方法开发、验证或确认
- 一站式解决方案
为我们的客户提供项目全方位协助。我们的解决方案融合了：
-
- 用于动物饲养和处理的临床前 CRO
- 组织学研究
- 不同生物基质中的生物分布和排出测定
结论
高级治疗药物 (ATMP) 和新模式疗法的开发是一个正在经历大幅扩张的领域。 复杂治疗载体、活细胞和生物体的使用，不仅需要研究其有效性，还需要研究其对患者和更广泛人群的安全性。在这种背景下，生物分布和排出研究正成为临床前和临床开发的里程碑。拥有稳健的分析方法并执行成功且可靠的试验，对于从实验室创新向全球市场供应的快速过渡至关重要。
