Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs), virale Vektoren und andere neue therapeutische Modalitäten verändern die Arzneimittelentwicklung. Da diese Therapien immer komplexer werden, ist es unerlässlich zu verstehen, wie sie sich im Körper verteilen und ob sie in die Umwelt freigesetzt werden können, sowohl für die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften als auch für die Patientensicherheit.
Biodistributions- und Shedding-Studien spielen eine entscheidende Rolle während der präklinischen und klinischen Entwicklung. Diese FAQ-artige Übersicht erläutert ihren Zweck, ihre Unterschiede, die regulatorischen Erwartungen und die analytischen Ansätze, die üblicherweise zur Unterstützung dieser Studien verwendet werden.
Wichtige Erkenntnisse
- Biodistributionsstudien bewerten, wie sich therapeutische Produkte im gesamten Körper verteilen.
- Shedding-Studien bewerten, ob ein Produkt von behandelten Personen freigesetzt werden kann.
- Diese Studien sind besonders wichtig für ATMPs, Virus- oder Bakterien-basierte Therapien.
- Regulierungsbehörden wie FDA, EMA und ICH geben Leitlinien für die Bewertung von Biodistribution und Shedding heraus.
- Robuste analytische Methoden sind unerlässlich, um Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen zu unterstützen.
Was ist Biodistribution? Was ist Shedding?
Biodistributionsstudien umfassen die Bewertung der Dispersion einer Verbindung oder eines therapeutischen Wirkstoffs (Arzneimittel, Nanopartikel, viraler Vektor oder Zelltherapie) innerhalb des Körpers und der Organe des lebenden Organismus nach dessen Verabreichung. Der Zweck der Durchführung von Biodistributionsstudien besteht darin, festzustellen, ob ein Medikament das Zielorgan erreicht, und mögliche Akkumulationen in verschiedenen Organen sowie toxikologische Wirkungen zu überprüfen.
Shedding-Studien umfassen die Bewertung der Ausscheidung eines Produkts oder Medikaments aus dem Probanden nach dessen Verabreichung, hauptsächlich über Exkreta (Fäkalien), Sekreta (Urin, Speichel, nasopharyngeale Flüssigkeiten usw.) oder sogar über die Haut (Pusteln, Wunden, Geschwüre). Der Zweck von Shedding-Studien ist es, die Möglichkeit der Produktübertragung von behandelten auf unbehandelte (gesunde) Probanden zu bewerten.
Was ist der Unterschied zwischen Biodistribution und Shedding?
Biodistribution konzentriert sich darauf, wie sich ein Produkt von der Verabreichungsstelle im Körper verteilt. Shedding hingegen beschreibt, wie das Produkt aus dem Körper des Patienten ausgeschieden oder freigesetzt wird, was eine mögliche Übertragung auf die gesunde Bevölkerung impliziert.
| Biodistributionsstudien | Shedding-Studien | |
|---|---|---|
| Hauptziel | Bewertung der Verteilung des therapeutischen Wirkstoffs in den Körperorganen | Bewertung der Produktfreisetzung/-ausscheidung nach der Behandlung |
| Primäres Anliegen | Targeting, Persistenz, Sicherheit | Übertragungsrisiko |
| Typische Proben | Verschiedene Organe, Blut/Plasma | Ausscheidungsproben: Urin, Fäkalien, Speichel |
| Gängige Produkte | ATMPs, virale Vektoren, onkolytische Viren oder Bakterien und Nanopartikel | Virus- oder Bakterien-basierte Gentherapien (virale Vektoren, onkolytische Viren oder Bakterien) |
| Regulatorischer Fokus | Verteilung in Ziel-/Nicht-Zielgeweben | Umwelt- und Patientensicherheit |
Wann sind Biodistributions- und Shedding-Studien erforderlich?
Heutzutage sind Biodistributionsstudien nicht nur für einige Kleinmolekülprodukte, sondern auch für das ständig wachsende Feld der Therapien mit neuen Modalitäten erforderlich und zu einem entscheidenden Schritt in präklinischen und toxikologischen Studien geworden, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Eliminationswege einer Behandlung zu bewerten.
Extrazelluläre Vesikel, Nanopartikel, Zelltherapieprodukte, onkolytische Produkte (onkolytische Viren oder Bakterien) und virus- oder bakterienbasierte Gentherapieprodukte (VBGT-Produkte) einschließlich viraler Vektoren unterliegen alle Biodistributionsstudien.
Darüber hinaus sollten Shedding-Studien für onkolytische und VBGT-Produkte durchgeführt werden, da ein mögliches Übertragungsrisiko auf gesunde Populationen besteht. Die Shedding-Studie sollte während der präklinischen und klinischen Entwicklungsphasen durchgeführt werden. In dem Fall des Letzteren können sie Teil der Sicherheits- oder Wirksamkeitsstudie sein.
Wie wird die Biodistribution eines Produkts bewertet?
- Bildgebende Verfahren (In Vivo & Ex Vivo):
- Nuklearmedizinische Bildgebung (PET/SPECT) von markierten Wirkstoffen
- Optische Bildgebung (Fluoreszenz/Biolumineszenz)
- Magnetresonanztomographie (MRT) & Computertomographie (CT) für markierte Wirkstoffe
- Molekulare und analytische Methoden:
- PCR-basierte Methoden (qPCR, ddPCR)
- Flüssigkeitsszintillationszählung (LSC)
- Histologie/Mikroskopie
Was ist der Unterschied zwischen Biodistribution und Pharmakokinetik (PK)-Studien?
Pharmakokinetik (PK)-Studien bewerten die Arzneimittelwechselwirkung und den Metabolismus im Körper. Sie konzentrieren sich darauf, die Konzentration des Arzneimittels im Blut der Probanden zu verschiedenen Zeitpunkten über einen bestimmten Zeitraum zu bestimmen. Biodistribution hingegen bestimmt die Präsenz und Verteilung des therapeutischen Wirkstoffs oder der Verbindung im gesamten Körper und in spezifischen Organen oder Geweben.
Welche Vorschriften regeln die Bestimmung von Biodistribution und Shedding?
Mehrere internationale Regulierungsbehörden geben Leitlinien zur Bewertung von Biodistribution und Shedding für Gentherapien, ATMPs und andere fortgeschrittene therapeutische Modalitäten heraus.
- ICH S12: Nichtklinische Biodistributionsaspekte für Gentherapieprodukte (Entwurf veröffentlicht Juni 2021): bietet harmonisierte Empfehlungen für das Design nichtklinischer BD-Studien zum Nachweis des Produkts und seiner Expression in Ziel-/Nicht-Zielgeweben.
- Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)
- Leitlinie zu Qualitäts-, nichtklinischen und klinischen Anforderungen für Prüfpräparate für neuartige Therapien (ATMPs): Erfordert Daten zur Persistenz, Wirkungsdauer und Zielorganen.
- Leitlinie zu den nichtklinischen Studien, die vor der ersten klinischen Anwendung von Gentherapie-Arzneimitteln erforderlich sind: Bietet spezifische, detaillierte Anforderungen für Shedding-Studien (z. B. in Exkreten, Sekreten).
- US. Food and Drug Administration (FDA).
- Design und Analyse von Shedding-Studien für Virus- oder Bakterien-basierte Gentherapie- und onkolytische Produkte (August 2015): Dies ist die primäre Leitlinie zur Bewertung der Freisetzung von Produkten aus Patienten.
- Präklinische Bewertung von Prüfpräparaten für zelluläre und Gentherapien (2013): Behandelt die frühe Biodistribution.
- Die Verwendung validierter oder qualifizierter Methoden:
- Validierte Methoden werden hauptsächlich zur Quantifizierung des therapeutischen Wirkstoffs in Zielgeweben eingesetzt.
- Qualifizierte Methoden eignen sich zur Quantifizierung des therapeutischen Wirkstoffs für Sicherheitszwecke und die Analyse von Nicht-Zielgeweben.
Wo werden Biodistributions- und Shedding-Studien durchgeführt? Wie kann Kymos Group unterstützen?
- Kymos Group verfügt über Erfahrung in Biodistributions- und Shedding-Studien mit onkolytischen Viren und viralen Vektoren (AAV, Herpesvirus).
- Entwicklung, Validierung oder Qualifizierung analytischer Methoden
- Kymos Group hat Erfahrung mit der Genexpression in Zielgeweben.
- Entwicklung, Validierung oder Qualifizierung analytischer Methoden
- One-Stop-Shop-Lösungen
Wir bieten unseren Kunden umfassende Unterstützung bei ihren Projekten. Unsere Lösung vereint:
- Präklinisches CRO für Tierhaltung und -behandlung
- Histologische Studien
- Biodistributions- und Shedding-Bestimmung in verschiedenen biologischen Matrizes
Abschluss
Die Entwicklung von Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) und Therapien mit neuen Modalitäten ist ein Bereich, der eine beträchtliche Expansion erfährt. Die Verwendung komplexer therapeutischer Vektoren, lebender Zellen und Organismen macht es notwendig, nicht nur deren Wirksamkeit, sondern auch die Sicherheit sowohl für die Patienten als auch für die breitere Bevölkerung zu untersuchen. In diesem Zusammenhang werden Biodistributions- und Shedding-Studien zu einem Meilenstein der präklinischen und klinischen Entwicklung. Robuste analytische Methoden und die Durchführung erfolgreicher und zuverlässiger Studien sind unerlässlich für einen schnellen Übergang von der Laborinnovation zur weltweiten Marktverfügbarkeit.
