Studi di biodistribuzione e shedding per ATMP e terapie geniche: FAQ pratiche

I medicinali per terapie avanzate (ATMP), i vettori virali e altre modalità terapeutiche emergenti stanno trasformando lo sviluppo dei farmaci. Man mano che queste terapie diventano più complesse, comprendere come si distribuiscono all’interno dell’organismo e se possono essere rilasciate nell’ambiente diventa essenziale sia per la conformità normativa che per la sicurezza dei pazienti.

Gli studi di biodistribuzione e shedding svolgono un ruolo critico in tutto lo sviluppo preclinico e clinico. Questa panoramica in formato FAQ ne spiega lo scopo, le differenze, le aspettative normative e gli approcci analitici comunemente utilizzati a supporto di questi studi.

Punti chiave

• Gli studi di biodistribuzione valutano come i prodotti terapeutici si distribuiscono in tutto il corpo.
• Gli studi di shedding valutano se un prodotto può essere rilasciato dagli individui trattati.
• Questi studi sono particolarmente importanti per ATMP e terapie basate su virus o batteri.
• Le agenzie regolatorie, tra cui FDA, EMA e ICH, forniscono linee guida per la valutazione della biodistribuzione e dello shedding.
• Metodi analitici robusti sono essenziali per supportare le valutazioni di sicurezza ed efficacia.

Cos’è la biodistribuzione? Cos’è lo shedding?

Gli studi di biodistribuzione consistono nella valutazione della dispersione di un composto o di un agente terapeutico (farmaco, nanoparticella, vettore virale o terapia cellulare) all’interno del corpo e degli organi dell’organismo vivente dopo la sua somministrazione. Lo scopo dell’esecuzione di studi di biodistribuzione è determinare se un farmaco raggiunge l’organo bersaglio e verificare il possibile accumulo in diversi organi ed eventuali effetti tossicologici.

Gli studi di shedding riguardano la valutazione dell’escrezione di un prodotto o farmaco dal soggetto dopo la sua somministrazione, principalmente attraverso le vie di escrezione (feci), secrezione (urina, saliva, fluidi rinofaringei, ecc.) o anche attraverso la pelle (pustole, piaghe, ferite). Lo scopo degli studi di shedding è valutare la possibilità di trasmissione del prodotto da soggetti trattati a soggetti non trattati (sani).

Qual è la differenza tra biodistribuzione e shedding?

La biodistribuzione si concentra sulla determinazione di come un prodotto si diffonde dal sito di somministrazione attraverso il corpo. Lo shedding descrive invece come il prodotto viene escreto o rilasciato dal corpo del paziente, implicando una possibile trasmissione alla popolazione sana.

Quando sono necessari gli studi di biodistribuzione e shedding?

Oggi, gli studi di biodistribuzione sono richiesti non solo per alcuni prodotti a base di piccole molecole, ma anche per il campo in continua crescita delle terapie avanzate e delle nuove modalità, essendo diventati un passaggio cruciale negli studi preclinici e tossicologici per valutare la sicurezza, l’efficacia e i percorsi di clearance di un trattamento.

Vescicole extracellulari, nanoparticelle, prodotti per terapia cellulare, prodotti oncolitici (virus o batteri oncolitici) e prodotti per terapia genica basati su virus o batteri (prodotti VBGT), inclusi i vettori virali, sono tutti soggetti a studi di biodistribuzione.

Inoltre, gli studi di shedding dovrebbero essere condotti su prodotti oncolitici e VBGT, a causa del possibile rischio di trasmissione alle popolazioni sane. Lo studio di shedding dovrebbe essere condotto durante le fasi di sviluppo preclinico e clinico. In quest’ultimo caso, possono far parte dello studio di sicurezza o efficacia.

Come valutare la biodistribuzione di un prodotto?

• Tecniche di imaging (In Vivo ed Ex Vivo):
  • Imaging nucleare (PET/SPECT) di agenti marcati
  • Imaging ottico (fluorescenza/bioluminescenza)
  • Risonanza magnetica (RM) e tomografia computerizzata (TC) per agenti marcati
• Metodi molecolari e analitici:
  • Metodi basati sulla PCR (qPCR, ddPCR)
  • Conteggio a scintillazione liquida (LSC)
  • Istologia/Microscopia

Qual è la differenza tra gli studi di biodistribuzione e quelli di farmacocinetica (PK)?

Gli studi di farmacocinetica (PK) valutano l’interazione e il metabolismo del farmaco nel corpo e si concentrano sulla determinazione della concentrazione del farmaco nel sangue degli individui in diversi momenti nell’arco di un periodo di tempo. La biodistribuzione determina invece la presenza e la distribuzione dell’agente o del composto terapeutico in tutto il corpo e in specifici organi o tessuti.

Quale normativa disciplina la determinazione della biodistribuzione e dello shedding?

Diverse agenzie regolatorie internazionali forniscono linee guida sulla valutazione della biodistribuzione e dello shedding per le terapie geniche, gli ATMP e altre modalità terapeutiche avanzate.

• ICH S12: Nonclinical Biodistribution Considerations for Gene Therapy Products (bozza pubblicata a giugno 2021): fornisce raccomandazioni armonizzate per la progettazione di studi BD non clinici per rilevare il prodotto e la sua espressione nei tessuti target/non-target.
• Agenzia europea per i medicinali (EMA)
  
  • Guideline on quality, nonclinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products (ATMPs): richiede dati sulla persistenza, sulla durata dell’effetto e sugli organi bersaglio.
  • Guideline on the non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products: fornisce requisiti specifici e dettagliati per gli studi di shedding (ad esempio, in escrezioni e secrezioni).
• U.S. Food and Drug Administration (FDA).

• • Design and Analysis of Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based Gene Therapy and Oncolytic Products (agosto 2015): questa è la linea guida principale per valutare il rilascio di prodotti dai pazienti.
  • Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products (2013): si occupa della biodistribuzione nelle fasi iniziali.

• L’uso di metodi validati o qualificati:
  • I metodi validati vengono utilizzati principalmente per quantificare l’agente terapeutico nei tessuti bersaglio.
  • I metodi qualificati sono adatti per quantificare l’agente terapeutico a fini di sicurezza e per l’analisi dei tessuti off-target.

Dove eseguire gli studi di biodistribuzione e shedding? In che modo Kymos Group può aiutarti?

• Kymos Group vanta esperienza negli studi di biodistribuzione e shedding con virus oncolitici e vettori virali (AAV, Herpes virus).
  • Sviluppo, validazione o qualificazione di metodi analitici
• Kymos Group vanta esperienza nell’espressione genica nei tessuti bersaglio.
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• Soluzioni One-Stop-Shop
  Forniamo ai nostri clienti un’assistenza completa per i loro progetti. La nostra soluzione unisce:

• • CRO preclinica per stabulazione e trattamento degli animali
  • Studi istologici
  • Determinazione della biodistribuzione e dello shedding in diverse matrici biologiche

Conclusione

Lo sviluppo di medicinali per terapie avanzate (ATMP) e di terapie con nuove modalità è un campo che sta vivendo una notevole espansione. L’uso di vettori terapeutici complessi, cellule viventi e organismi solleva la necessità di studiarne non solo l’efficacia ma anche la sicurezza, sia per i pazienti che per la popolazione in generale. In questo contesto, gli studi di biodistribuzione e shedding stanno diventando una pietra miliare dello sviluppo preclinico e clinico. Disporre di metodi analitici robusti ed eseguire studi di successo e affidabili è essenziale per una rapida transizione dall’innovazione di laboratorio alla disponibilità sul mercato globale.