Un mètode analític ha de proporcionar resultats fiables per al seu propòsit previst, però desenvolupar un mètode que funcioni sota un conjunt definit de condicions no és necessàriament el mateix que entendre com es comporta aquest mètode quan aquestes condicions canvien.
Aquesta distinció és fonamental per a l’enfocament millorat del desenvolupament de procediments analítics descrit a ICH Q14. La guia, efectiva a la Unió Europea des de juny de 2024, proporciona un marc basat en la ciència i el risc per desenvolupar i mantenir procediments analítics, complementant ICH Q2(R2), que aborda la seva validació.
Analytical Quality by Design (AQbD) s’utilitza habitualment per descriure l’aplicació dels principis de Quality by Design al desenvolupament de procediments analítics. En lloc de centrar-se només en l’obtenció de condicions analítiques adequades, un enfocament basat en AQbD pretén construir una comprensió estructurada dels factors que influeixen en el rendiment del mètode i utilitzar aquest coneixement per donar suport a l’optimització, el control i la gestió del cicle de vida.
Nota: Al llarg d’aquest article, «mètode analític» i «procediment analític» s’utilitzen indistintament per facilitar la lectura, tot i que ICH Q14 utilitza formalment el terme procediment analític.
Què és l’AQbD en el Desenvolupament de Mètodes Analítics?
ICH Q14 distingeix entre enfocaments mínims i millorats per al desenvolupament de procediments analítics. L’enfocament mínim continua sent una manera acceptada de desenvolupar un mètode analític. L’enfocament millorat afegeix elements que poden proporcionar una major comprensió de la relació entre els paràmetres del procediment analític i el rendiment analític.
Aquesta distinció és important. L’AQbD no consisteix a substituir el desenvolupament analític convencional, ni ICH Q14 requereix que cada procediment analític es desenvolupi utilitzant un enfocament millorat.
En canvi, l’enfocament millorat proporciona un marc que es pot aplicar segons les necessitats del procediment, el coneixement previ disponible i l’estratègia de cicle de vida prevista.
En termes pràctics, el focus passa de preguntar simplement:
«Funciona aquest mètode?»
a preguntar també:
«Què ha d’aconseguir aquest mètode, quins factors poden afectar el seu rendiment i sota quines condicions podem demostrar que compleix constantment els seus requisits?»
Aquesta comprensió addicional es pot utilitzar per establir marges d’operació adequats, donar suport a una estratègia de control i proporcionar una base de coneixement més sòlida per a les etapes posteriors del cicle de vida del procediment analític.
Construint una millor comprensió del rendiment del mètode
Un desenvolupament basat en AQbD comença definint què ha d’aconseguir el procediment analític.
- Perfil Objectiu Analític
El Perfil Objectiu Analític (ATP) defineix el propòsit previst del procediment analític, els atributs del producte a mesurar i els criteris de rendiment esperats.
Proporciona una base per al desenvolupament establint l’objectiu contra el qual es poden avaluar les decisions de desenvolupament.
- Coneixement i avaluació de riscos
Un cop establert el rendiment previst, el coneixement previ i l’avaluació de riscos es poden utilitzar per identificar els paràmetres del procediment analític que podrien afectar el rendiment.
Aquests poden relacionar-se amb les condicions analítiques, els materials, la instrumentació o la preparació de mostres, depenent del procediment.
L’objectiu no és simplement identificar tantes variables com sigui possible, sinó determinar quins paràmetres requereixen una investigació addicional en funció del seu impacte potencial en el rendiment analític.
- Desenvolupament preliminar
Els estudis de laboratori inicials es poden utilitzar per establir condicions analítiques adequades i desenvolupar un mètode preliminar.
Això proporciona el punt de partida per a una investigació i optimització més sistemàtiques.
- Selectivitat i degradació forçada
Per als procediments on es requereix la capacitat indicadora d’estabilitat, es poden incorporar estudis de degradació forçada adequats al desenvolupament.
Els estudis d’estrès poden ajudar a avaluar la selectivitat i identificar separacions relacionades amb la degradació que poden requerir una optimització addicional.
Aquest no és un pas obligatori per a cada procediment analític. La seva rellevància depèn del propòsit previst del mètode i de les característiques del producte.
- Disseny d’experiments i optimització del mètode
Una de les eines que pot donar suport a l’enfocament millorat és el Disseny d’Experiments (DoE).
En lloc d’investigar un paràmetre a la vegada, es poden utilitzar experiments dissenyats adequadament per estudiar els efectes dels paràmetres rellevants del procediment analític i, si escau, les seves interaccions.
Les dades resultants poden proporcionar una base més sistemàtica per a l’optimització i per entendre com les diferents condicions influeixen en el rendiment analític.
És important destacar que ICH Q14 no fa que el DoE sigui obligatori per a cada procediment analític millorat. Descriu l’experimentació i el modelatge univariats o multivariats com a elements que es poden utilitzar segons correspongui.
- Regió de Disseny Operable del Mètode
El coneixement generat mitjançant l’experimentació es pot utilitzar per establir marges de paràmetres adequats.
Si escau, això pot incloure una Regió de Disseny Operable del Mètode (MODR): una combinació de marges per als paràmetres rellevants del procediment analític dins dels quals es demostra que el procediment compleix els seus requisits de rendiment predefinits.
- Estratègia de control del procediment analític
El coneixement del desenvolupament es pot traduir llavors en una estratègia de control del procediment analític, incloent punts de consigna o marges de paràmetres adequats i criteris de idoneïtat del sistema rellevants.
Això connecta el coneixement generat durant el desenvolupament amb les condicions que s’aplicaran quan el procediment analític s’utilitzi de forma rutinària.
- Documentació del coneixement del desenvolupament
Finalment, el treball de desenvolupament s’ha de documentar de manera que no només es reculli el mètode final, sinó també la justificació científica que hi ha darrere.
Un informe de desenvolupament complet pot reunir dades de desenvolupament, avaluacions estadístiques, decisions tècniques clau i la justificació del procediment analític final i les seves condicions d’operació.
Aquesta és l’estructura que Kymos ha adoptat en el seu flux de treball intern de desenvolupament AQbD. El paquet de desenvolupament resultant té com a objectiu donar suport a la validació, la transferència del mètode i la gestió del cicle de vida posteriors.
ICH Q14 i el cicle de vida del procediment analític
Un dels conceptes clau a ICH Q14 és el cicle de vida del procediment analític.
La guia reconeix que el desenvolupament del procediment analític i la gestió del cicle de vida estan connectats, i que l’ordre i l’abast de les activitats individuals poden variar segons el propòsit previst i l’enfocament de desenvolupament. Diverses activitats també poden tenir lloc simultàniament.
Això significa que el valor del treball de desenvolupament no es limita al punt en què s’estableixen les condicions analítiques finals.
El coneixement generat durant el desenvolupament pot contribuir a una millor comprensió de:
- Quins paràmetres tenen el major impacte en el rendiment del mètode
- Com les variacions en aquests paràmetres afecten el procediment analític
- Quins marges d’operació es poden justificar científicament
- Quins controls són rellevants durant l’ús rutinari
- Com es pot gestionar el procediment quan es requereixen canvis
Aquesta compilació de coneixement pot proporcionar una base més sòlida per a les etapes posteriors del cicle de vida del mètode, incloent la validació, la transferència, l’ús rutinari i la gestió del cicle de vida.
AQbD i validació de mètodes analítics
L’AQbD no substitueix la validació del procediment analític.
ICH Q14 aborda el desenvolupament del procediment analític, mentre que ICH Q2(R2) proporciona el marc per a la validació. Les dues guies són complementàries.
Al mateix temps, les dades generades durant el desenvolupament poden contribuir a l’estratègia de validació. ICH Q14 assenyala que les dades generades durant el desenvolupament, com ara les dades de robustesa d’un estudi DoE, es poden utilitzar com a part de les dades de validació per a les característiques de rendiment del procediment analític rellevants, la qual cosa significa que certs estudis no necessàriament s’han de repetir.
Això crea un procés més connectat: la comprensió científica generada durant el desenvolupament pot informar l’estratègia de validació en lloc de quedar-se enrere un cop finalitzada la fase de desenvolupament.
Suport a la gestió del cicle de vida del procediment analític
Una millor comprensió dels paràmetres del procediment analític també pot esdevenir valuosa quan es requereixen canvis més endavant en el cicle de vida del producte.
Per exemple, un enfocament de desenvolupament millorat pot donar suport a la definició de marges d’operació justificats científicament i a l’establiment de condicions adequades per al procediment analític. ICH Q14 vincula aquesta comprensió millorada amb una major flexibilitat en la gestió del cicle de vida i amb la gestió de certs canvis post-aprovació.
Això no significa que un mètode desenvolupat amb AQbD elimini automàticament els requisits reguladors o eviti futurs canvis. Més aviat, el coneixement del desenvolupament i els marges justificats científicament poden proporcionar una base més sòlida per avaluar i gestionar aquests canvis.
El mateix principi s’aplica a la transferència del procediment analític. Un mètode els paràmetres rellevants, els requisits de rendiment i els marges d’operació del qual estan ben compresos proporciona una base de coneixement més completa quan el procediment s’ha d’implementar en un altre laboratori o sota diferents condicions d’operació.
Construint la comprensió científica durant el desenvolupament
El resultat del desenvolupament analític millorat és un mètode recolzat per una comprensió més profunda del seu rendiment. El procés de desenvolupament pot generar coneixement sobre per què es van seleccionar condicions específiques, quines variables afecten el mètode, com interactuen i on el procediment pot operar de manera fiable.
Aquest coneixement segueix sent útil un cop finalitzat el desenvolupament. El procediment analític ha de seguir sent adequat per al seu propòsit previst durant la validació, la transferència i l’ús rutinari, així com quan s’introdueixen canvis més endavant en el seu cicle de vida.
L’avaluació de riscos, els estudis experimentals, l’avaluació estadística i la definició dels marges d’operació realitzats durant el desenvolupament proporcionen una base científica per gestionar el mètode al llarg d’aquestes etapes. El coneixement resultant també pot informar l’estratègia de control i ajudar a avaluar els canvis quan el procediment analític necessita evolucionar.
Per als procediments analítics que donen suport al desenvolupament farmacèutic i al control de qualitat, aquesta perspectiva del cicle de vida és un element important de l’enfocament millorat descrit a ICH Q14.
Implementant AQbD a Kymos
A Kymos, la implementació dels principis d’AQbD va començar amb l’estudi del marc actual de desenvolupament analític, particularment ICH Q14 i ICH Q2(R2), juntament amb recursos científics i industrials rellevants.
El nostre equip de Lab Efficiency a Kymos Itàlia va traduir llavors aquest coneixement en material de formació interna i una proposta de flux de treball de desenvolupament per a tot el Grup. Per avaluar com funcionaria l’enfocament a la pràctica, es va seleccionar un projecte de desenvolupament de mètodes existent com a pilot intern.
L’objectiu d’aquest pilot no era canviar el projecte del client ni lliurar un paquet AQbD addicional al client. En canvi, el desenvolupament del mètode es va realitzar internament utilitzant els principis d’AQbD per provar l’enfocament proposat, identificar les activitats implicades i comprendre l’esforç de desenvolupament addicional requerit. L’informe resultant va ser un document de desenvolupament intern que és la base d’aquest nou enfocament.
Aquesta experiència pràctica ara dona suport a la implementació més àmplia de Kymos del desenvolupament de mètodes analítics basats en AQbD, adaptada als requisits de cada projecte i a les necessitats del client.
L’AQbD proporciona un enfocament més estructurat per entendre el rendiment del mètode i els factors que l’afecten. El coneixement adquirit durant el desenvolupament pot ajudar a establir condicions d’operació robustes, donar suport a la transferència del mètode i informar la gestió dels canvis al llarg del cicle de vida del procediment analític, quan estigui justificat científicament.
Kymos ofereix desenvolupament de mètodes analítics utilitzant l’enfocament més adequat per a cada projecte. Els clients poden triar una estratègia de desenvolupament convencional o un enfocament basat en AQbD, que implica activitats de desenvolupament i documentació addicionals per construir una comprensió més detallada del mètode. Aquest últim pot ser particularment valuós quan la robustesa, la transferència entre laboratoris o els futurs canvis del cicle de vida són consideracions importants.
Kymos pot donar suport a empreses farmacèutiques i biotecnològiques amb el desenvolupament, la validació i la transferència de mètodes analítics per a petites molècules, biològics, oligonucleòtids i pèptids, i teràpies cel·lulars i gèniques.
Vols discutir un projecte de desenvolupament de mètodes analítics? Contacta amb el nostre equip a https://kymos.com/contact/ o commercial@kymos.com
