Une méthode analytique doit fournir des résultats fiables pour l’usage auquel elle est destinée, mais développer une méthode qui fonctionne dans un ensemble défini de conditions n’équivaut pas nécessairement à comprendre comment cette méthode se comporte lorsque ces conditions changent.
Cette distinction est au cœur de l’approche renforcée du développement des procédures analytiques décrite dans l’ICH Q14. Cette ligne directrice, en vigueur dans l’Union européenne depuis juin 2024, propose un cadre scientifique et basé sur le risque pour développer et maintenir les procédures analytiques, en complément de l’ICH Q2(R2), qui traite de leur validation.
L’Analytical Quality by Design (AQbD) est l’expression couramment utilisée pour désigner l’application des principes du Quality by Design au développement des procédures analytiques. Plutôt que de se concentrer uniquement sur l’obtention de conditions analytiques adaptées, une approche basée sur l’AQbD vise à construire une compréhension structurée des facteurs qui influencent la performance de la méthode, afin d’utiliser cette connaissance pour soutenir son optimisation, son contrôle et la gestion de son cycle de vie.
Remarque : tout au long de cet article, les termes « méthode analytique » et « procédure analytique » sont utilisés indifféremment pour faciliter la lecture, bien que l’ICH Q14 utilise officiellement le terme de procédure analytique.
Qu’est-ce que l’AQbD dans le développement de méthodes analytiques ?
L’ICH Q14 distingue les approches minimale et renforcée du développement des procédures analytiques. L’approche minimale demeure une méthode acceptée pour développer une procédure analytique. L’approche renforcée ajoute des éléments permettant de mieux comprendre la relation entre les paramètres de la procédure analytique et sa performance.
Cette distinction est importante. L’AQbD n’a pas vocation à remplacer le développement analytique conventionnel, et l’ICH Q14 n’exige pas que toutes les procédures analytiques soient développées selon une approche renforcée.
L’approche renforcée propose plutôt un cadre pouvant être appliqué en fonction des besoins de la procédure, des connaissances préalables disponibles et de la stratégie de cycle de vie envisagée.
En pratique, l’intérêt ne se limite plus à se demander :
« Est-ce que cette méthode fonctionne ? »
mais également :
« Que doit accomplir cette méthode, quels facteurs peuvent affecter sa performance, et dans quelles conditions pouvons-nous démontrer qu’elle répond systématiquement à ses exigences ? »
Cette compréhension supplémentaire peut ensuite être utilisée pour établir des plages de fonctionnement appropriées, soutenir une stratégie de contrôle et fournir une base de connaissances plus solide pour les étapes suivantes du cycle de vie de la procédure analytique.
Construire une meilleure compréhension de la performance de la méthode
Un développement basé sur l’AQbD commence par définir ce que la procédure analytique doit accomplir.
- Profil cible analytique
L’Analytical Target Profile (ATP) définit l’usage prévu de la procédure analytique, les attributs du produit à mesurer et les critères de performance attendus.
Il constitue une base pour le développement en établissant l’objectif par rapport auquel les décisions de développement peuvent être évaluées.
- Connaissances et évaluation des risques
Une fois la performance attendue établie, les connaissances préalables et l’évaluation des risques peuvent être utilisées pour identifier les paramètres de la procédure analytique susceptibles d’affecter sa performance.
Ceux-ci peuvent concerner les conditions analytiques, les matériaux, l’instrumentation ou la préparation des échantillons, selon la procédure.
L’objectif n’est pas simplement d’identifier le plus grand nombre de variables possible, mais de déterminer quels paramètres nécessitent une investigation plus poussée en fonction de leur impact potentiel sur la performance analytique.
- Développement préliminaire
Des études de laboratoire initiales peuvent ensuite être utilisées pour établir des conditions analytiques adaptées et développer une méthode préliminaire.
Cela constitue le point de départ pour une investigation et une optimisation plus systématiques.
- Sélectivité et dégradation forcée
Pour les procédures nécessitant une capacité indicatrice de stabilité, des études de dégradation forcée appropriées peuvent être intégrées au développement.
Les études de stress peuvent aider à évaluer la sélectivité et à identifier les séparations liées à la dégradation qui pourraient nécessiter une optimisation supplémentaire.
Il ne s’agit pas d’une étape obligatoire pour toutes les procédures analytiques. Sa pertinence dépend de l’usage prévu de la méthode et des caractéristiques du produit.
- Plan d’expériences et optimisation de la méthode
L’un des outils pouvant soutenir l’approche renforcée est le Design of Experiments (DoE).
Plutôt que d’étudier un paramètre à la fois, des expériences conçues de manière appropriée peuvent être utilisées pour étudier les effets des paramètres pertinents de la procédure analytique et, le cas échéant, leurs interactions.
Les données obtenues peuvent fournir une base plus systématique pour l’optimisation et pour comprendre comment différentes conditions influencent la performance analytique.
Il est important de noter que l’ICH Q14 ne rend pas le DoE obligatoire pour chaque procédure analytique renforcée. Le document décrit l’expérimentation et la modélisation univariées ou multivariées comme des éléments pouvant être utilisés selon les besoins.
- Method Operable Design Region
Les connaissances générées par l’expérimentation peuvent être utilisées pour établir des plages de paramètres appropriées.
Le cas échéant, cela peut inclure une Method Operable Design Region (MODR) : une combinaison de plages pour les paramètres pertinents de la procédure analytique, à l’intérieur de laquelle il est démontré que la procédure répond à ses exigences de performance prédéfinies.
- Stratégie de contrôle de la procédure analytique
Les connaissances issues du développement peuvent ensuite être traduites en une stratégie de contrôle de la procédure analytique, incluant des points de consigne ou plages de paramètres appropriés ainsi que des critères pertinents d’aptitude du système.
Cela permet de relier les connaissances générées pendant le développement aux conditions qui seront appliquées lors de l’utilisation routinière de la procédure analytique.
- Documenter les connaissances issues du développement
Enfin, le travail de développement doit être documenté de manière à refléter non seulement la méthode finale, mais aussi le raisonnement scientifique qui la sous-tend.
Un rapport de développement complet peut rassembler les données de développement, les évaluations statistiques, les décisions techniques clés et la justification de la procédure analytique finale ainsi que de ses conditions de fonctionnement.
C’est la structure que Kymos a adoptée dans son flux de travail interne de développement AQbD. Le dossier de développement qui en résulte vise à soutenir la validation, le transfert de méthode et la gestion du cycle de vie qui suivront.
L’ICH Q14 et le cycle de vie de la procédure analytique
L’un des concepts clés de l’ICH Q14 est le cycle de vie de la procédure analytique.
La ligne directrice reconnaît que le développement et la gestion du cycle de vie des procédures analytiques sont liés, et que l’ordre et l’étendue des activités individuelles peuvent varier selon l’usage prévu et l’approche de développement. Plusieurs activités peuvent également se dérouler simultanément.
Cela signifie que la valeur du travail de développement ne se limite pas au moment où les conditions analytiques finales sont établies.
Les connaissances générées pendant le développement peuvent contribuer à une meilleure compréhension des éléments suivants :
- Quels paramètres ont le plus d’impact sur la performance de la méthode
- Comment les variations de ces paramètres affectent la procédure analytique
- Quelles plages de fonctionnement peuvent être scientifiquement justifiées
- Quels contrôles sont pertinents lors de l’utilisation routinière
- Comment la procédure peut être gérée lorsque des changements sont nécessaires
Cette compilation de connaissances peut ensuite fournir une base plus solide pour les étapes suivantes du cycle de vie de la méthode, notamment la validation, le transfert, l’utilisation routinière et la gestion du cycle de vie.
L’AQbD et la validation des méthodes analytiques
L’AQbD ne remplace pas la validation des procédures analytiques.
L’ICH Q14 traite du développement des procédures analytiques, tandis que l’ICH Q2(R2) propose le cadre de leur validation. Les deux lignes directrices sont complémentaires.
Par ailleurs, les données générées pendant le développement peuvent contribuer à la stratégie de validation. L’ICH Q14 précise que les données générées pendant le développement, telles que les données de robustesse issues d’une étude DoE, peuvent être utilisées dans le cadre des données de validation pour certaines caractéristiques de performance de la procédure analytique, ce qui signifie que certaines études ne doivent pas nécessairement être répétées.
Cela crée un processus plus intégré : la compréhension scientifique acquise pendant le développement peut éclairer la stratégie de validation plutôt que d’être laissée de côté une fois la phase de développement terminée.
Soutenir la gestion du cycle de vie de la procédure analytique
Une meilleure compréhension des paramètres de la procédure analytique peut également s’avérer précieuse lorsque des changements sont nécessaires ultérieurement dans le cycle de vie du produit.
Par exemple, une approche de développement renforcée peut faciliter la définition de plages de fonctionnement scientifiquement justifiées et l’établissement de conditions appropriées pour la procédure analytique. L’ICH Q14 associe cette compréhension renforcée à une plus grande flexibilité dans la gestion du cycle de vie et dans la gestion de certains changements post-approbation.
Cela ne signifie pas qu’une méthode développée selon l’AQbD élimine automatiquement les exigences réglementaires ou évite les changements futurs. Les connaissances issues du développement et les plages scientifiquement justifiées peuvent plutôt fournir une base plus solide pour évaluer et gérer ces changements.
Le même principe s’applique au transfert des procédures analytiques. Une méthode dont les paramètres pertinents, les exigences de performance et les plages de fonctionnement sont bien compris offre une base de connaissances plus complète lorsque la procédure doit être mise en œuvre dans un autre laboratoire ou dans des conditions de fonctionnement différentes.
Construire une compréhension scientifique pendant le développement
Le résultat d’un développement analytique renforcé est une méthode étayée par une compréhension plus approfondie de sa performance. Le processus de développement peut générer des connaissances sur les raisons pour lesquelles certaines conditions ont été sélectionnées, sur les variables qui affectent la méthode, sur leurs interactions et sur les conditions dans lesquelles la procédure peut fonctionner de manière fiable.
Ces connaissances restent utiles une fois le développement terminé. La procédure analytique doit rester adaptée à son usage prévu pendant la validation, le transfert et l’utilisation routinière, ainsi que lorsque des changements sont introduits ultérieurement dans son cycle de vie.
L’évaluation des risques, les études expérimentales, l’évaluation statistique et la définition des plages de fonctionnement menées pendant le développement fournissent une base scientifique pour gérer la méthode tout au long de ces étapes. Les connaissances qui en résultent peuvent également éclairer la stratégie de contrôle et aider à évaluer les changements lorsque la procédure analytique doit évoluer.
Pour les procédures analytiques soutenant le développement pharmaceutique et le contrôle qualité, cette perspective de cycle de vie constitue un élément important de l’approche renforcée décrite dans l’ICH Q14.
Mettre en œuvre l’AQbD chez Kymos
Chez Kymos, la mise en œuvre des principes de l’AQbD a commencé par l’étude du cadre de développement analytique actuel, en particulier l’ICH Q14 et l’ICH Q2(R2), ainsi que des ressources scientifiques et industrielles pertinentes.
Notre équipe Lab Efficiency de Kymos Italie a ensuite traduit ces connaissances en matériel de formation interne et en une proposition de flux de travail de développement pour l’ensemble du Groupe. Pour évaluer comment cette approche fonctionnerait en pratique, un projet de développement de méthode existant a été sélectionné comme pilote interne.
L’objectif de ce pilote n’était pas de modifier le projet du client ni de lui fournir un dossier AQbD supplémentaire. Le développement de la méthode a plutôt été réalisé en interne selon les principes de l’AQbD afin de tester l’approche proposée, d’identifier les activités concernées et de comprendre l’effort de développement supplémentaire requis. Le rapport qui en a résulté est un document de développement interne qui constitue la base de cette nouvelle approche.
Cette expérience pratique soutient aujourd’hui le déploiement plus large par Kymos du développement de méthodes analytiques basé sur l’AQbD, adapté aux exigences de chaque projet et aux besoins du client.
L’AQbD propose une approche plus structurée pour comprendre la performance de la méthode et les facteurs qui l’affectent. Les connaissances acquises pendant le développement peuvent aider à établir des conditions de fonctionnement robustes, à soutenir le transfert de méthode et à éclairer la gestion des changements tout au long du cycle de vie de la procédure analytique, lorsque cela est scientifiquement justifié.
Kymos propose un développement de méthodes analytiques selon l’approche la mieux adaptée à chaque projet. Les clients peuvent choisir une stratégie de développement conventionnelle ou une approche basée sur l’AQbD, qui implique des activités de développement et une documentation supplémentaires afin de construire une compréhension plus détaillée de la méthode. Cette dernière peut s’avérer particulièrement précieuse lorsque la robustesse, le transfert entre laboratoires ou les changements futurs du cycle de vie sont des considérations importantes.
Kymos peut accompagner les entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques dans le développement, la validation et le transfert de méthodes analytiques pour les petites molécules, les produits biologiques, les oligonucléotides et peptides, ainsi que les thérapies cellulaires et géniques.
Vous souhaitez discuter d’un projet de développement de méthode analytique ? Contactez notre équipe sur https://kymos.com/contact/ ou à l’adresse commercial@kymos.com
