분석법은 의도된 목적에 대해 신뢰할 수 있는 결과를 제공해야 하지만, 정의된 조건 세트에서 작동하는 방법을 개발하는 것이 그 조건이 변할 때 해당 방법이 어떻게 거동하는지 이해하는 것과 반드시 동일한 것은 아닙니다.
이 구분은 ICH Q14에 설명된 분석 절차 개발의 강화된 접근법의 핵심입니다. 2024년 6월부터 유럽연합에서 효력이 발생한 이 가이드라인은 분석 절차의 개발 및 유지를 위한 과학 및 리스크 기반 프레임워크를 제공하며, 밸리데이션을 다루는 ICH Q2(R2)를 보완합니다.
Analytical Quality by Design (AQbD)는 일반적으로 분석 절차 개발에 Quality by Design 원칙을 적용하는 것을 설명하는 데 사용됩니다. 적합한 분석 조건을 확보하는 데만 초점을 맞추기보다는, AQbD 기반 접근법은 방법 성능에 영향을 미치는 요인에 대한 구조화된 이해를 구축하고, 그 지식을 최적화, 관리(control) 및 라이프사이클 관리에 활용하는 것을 목표로 합니다.
참고: 본 문서에서는 가독성을 위해 “analytical method”와 “analytical procedure”를 상호 교차적으로 사용하지만, ICH Q14에서는 공식적으로 analytical procedure라는 용어를 사용합니다.
분석법 개발에서 AQbD란 무엇인가요?
ICH Q14는 분석 절차 개발에서 minimal 접근법과 enhanced 접근법을 구분합니다. minimal 접근법은 분석법을 개발하는 데 여전히 수용되는 방식입니다. enhanced 접근법은 분석 절차 파라미터와 분석 성능 간의 관계에 대한 더 큰 이해를 제공할 수 있는 요소를 추가합니다.
이 구분은 중요합니다. AQbD는 기존의 분석 개발을 대체하는 것이 아니며, ICH Q14 또한 모든 분석 절차를 enhanced 접근법으로 개발할 것을 요구하지 않습니다.
대신 enhanced 접근법은 절차의 필요, 이용 가능한 사전 지식, 의도된 라이프사이클 전략에 따라 적용할 수 있는 프레임워크를 제공합니다.
실무적으로는 초점이 단순히 다음을 묻는 것에서
“이 방법이 작동하나요?”
다음도 함께 묻는 것으로 이동합니다:
“이 방법이 달성해야 하는 것은 무엇이며, 어떤 요인이 성능에 영향을 줄 수 있고, 어떤 조건 범위 내에서 요구사항을 일관되게 충족함을 입증할 수 있나요?”
이러한 추가적인 이해는 이후 적절한 운용 범위를 설정하고, 관리 전략(control strategy)을 지원하며, 분석 절차 라이프사이클의 후속 단계에 대해 더 강한 지식 기반을 제공하는 데 활용될 수 있습니다.
방법 성능에 대한 더 나은 이해 구축
AQbD 기반 개발은 분석 절차가 달성해야 하는 바를 정의하는 것에서 시작합니다.
- 분석 타깃 프로파일
Analytical Target Profile (ATP)는 분석 절차의 의도된 목적, 측정할 제품 특성, 그리고 기대되는 성능 기준을 정의합니다.
이는 개발 의사결정을 평가할 수 있는 타깃을 설정함으로써 개발의 기반을 제공합니다.
- 지식 및 리스크 평가
의도된 성능이 확립되면, 사전 지식과 리스크 평가를 사용하여 성능에 영향을 줄 수 있는 분석 절차 파라미터를 식별할 수 있습니다.
이는 절차에 따라 분석 조건, 자재, 장비(instrumentation) 또는 시료 전처리와 관련될 수 있습니다.
목적은 가능한 한 많은 변수를 단순히 식별하는 것이 아니라, 분석 성능에 대한 잠재적 영향에 근거해 추가 조사가 필요한 파라미터가 무엇인지 결정하는 것입니다.
- 예비 개발
그다음 초기 실험실 연구를 통해 적절한 분석 조건을 확립하고 예비 방법을 개발할 수 있습니다.
이는 보다 체계적인 조사와 최적화를 위한 출발점을 제공합니다.
- 선택성 및 강제 분해
안정성 지시(stability-indicating) 능력이 요구되는 절차의 경우, 적절한 강제 분해(forced degradation) 연구를 개발에 포함할 수 있습니다.
스트레스(stress) 연구는 선택성을 평가하고 추가 최적화가 필요할 수 있는 분해 관련 분리를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
이는 모든 분석 절차에 필수 단계는 아닙니다. 관련성은 방법의 의도된 목적과 제품의 특성에 따라 달라집니다.
- 실험계획법 및 방법 최적화
enhanced 접근법을 지원할 수 있는 도구 중 하나는 Design of Experiments (DoE)입니다.
한 번에 하나의 파라미터만 조사하는 대신, 적절히 설계된 실험을 통해 관련 분석 절차 파라미터의 영향과, 해당되는 경우 그 상호작용을 연구할 수 있습니다.
그 결과 데이터는 최적화를 위한 보다 체계적인 근거와, 서로 다른 조건이 분석 성능에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위한 기반을 제공할 수 있습니다.
중요하게도 ICH Q14는 모든 enhanced 분석 절차에 DoE를 의무화하지 않습니다. 적절한 경우 사용할 수 있는 요소로서 단변량 또는 다변량 실험 및 모델링을 설명합니다.
- Method Operable Design Region
실험을 통해 생성된 지식은 적절한 파라미터 범위를 설정하는 데 활용될 수 있습니다.
해당되는 경우, 이는 Method Operable Design Region (MODR)을 포함할 수 있습니다. 즉, 절차가 사전에 정의된 성능 요구사항을 충족함이 입증되는 관련 분석 절차 파라미터 범위들의 조합입니다.
- 분석 절차 관리 전략
그다음 개발 지식을 분석 절차 관리 전략(analytical procedure control strategy)으로 전환할 수 있으며, 여기에는 적절한 파라미터 설정값(set-point) 또는 범위와 관련 시스템 적합성(system suitability) 기준이 포함됩니다.
이는 개발 중 생성된 지식과, 분석 절차가 일상적으로 사용될 때 적용될 조건을 연결합니다.
- 개발 지식 문서화
마지막으로 개발 작업은 최종 방법뿐 아니라 그 배경이 되는 과학적 근거까지 포착할 수 있는 방식으로 문서화되어야 합니다.
포괄적인 개발 보고서는 개발 데이터, 통계적 평가, 핵심 기술적 의사결정, 그리고 최종 분석 절차 및 그 운용 조건에 대한 정당화를 함께 정리할 수 있습니다.
이는 Kymos가 내부 AQbD 개발 워크플로우에서 채택한 구조입니다. 그 결과 개발 패키지는 후속 밸리데이션, 방법 이전 및 라이프사이클 관리를 지원하기 위한 것입니다.
ICH Q14와 분석 절차 라이프사이클
ICH Q14의 핵심 개념 중 하나는 분석 절차 라이프사이클입니다.
이 가이드라인은 분석 절차 개발과 라이프사이클 관리가 연결되어 있음을 인정하며, 개별 활동의 순서와 범위는 의도된 목적과 개발 접근법에 따라 달라질 수 있음을 명시합니다. 또한 여러 활동이 동시에 진행될 수도 있습니다.
이는 개발 작업의 가치가 최종 분석 조건이 확립되는 시점에만 국한되지 않는다는 것을 의미합니다.
개발 중 생성된 지식은 다음에 대한 더 나은 이해에 기여할 수 있습니다:
- 어떤 파라미터가 방법 성능에 가장 큰 영향을 미치는지
- 해당 파라미터의 변동이 분석 절차에 어떤 영향을 미치는지
- 어떤 운용 범위를 과학적으로 정당화할 수 있는지
- 일상적 사용 중 어떤 관리(control)가 관련되는지
- 변경이 필요할 때 절차를 어떻게 관리할 수 있는지
이러한 지식의 축적은 밸리데이션, 이전, 일상적 사용 및 라이프사이클 관리를 포함하여 방법 라이프사이클의 후속 단계에 대한 더 강한 기반을 제공할 수 있습니다.
AQbD와 분석법 밸리데이션
AQbD는 분석 절차 밸리데이션을 대체하지 않습니다.
ICH Q14는 분석 절차 개발을 다루는 반면, ICH Q2(R2)는 밸리데이션을 위한 프레임워크를 제공합니다. 두 가이드라인은 상호 보완적입니다.
동시에, 개발 중 생성된 데이터는 밸리데이션 전략에 기여할 수 있습니다. ICH Q14는 DoE 연구에서의 견고성(robustness) 데이터와 같은 개발 데이터가 관련 분석 절차 성능 특성에 대한 밸리데이션 데이터의 일부로 사용될 수 있음을 언급하며, 이는 특정 연구를 반드시 반복할 필요가 없을 수 있음을 의미합니다.
이는 더 연결된 프로세스를 만듭니다. 즉, 개발 중 생성된 과학적 이해가 밸리데이션 전략을 형성할 수 있으며, 개발 단계가 완료된 후에 단절되어 남겨지지 않습니다.
분석 절차 라이프사이클 관리 지원
분석 절차 파라미터에 대한 더 나은 이해는 제품 라이프사이클 후반에 변경이 필요할 때도 가치 있게 작용할 수 있습니다.
예를 들어, enhanced 개발 접근법은 과학적으로 정당화된 운용 범위의 정의와 분석 절차에 대한 적절한 조건의 확립을 지원할 수 있습니다. ICH Q14는 이러한 강화된 이해를 라이프사이클 관리에서의 더 큰 유연성 및 특정 허가 후 변경(post-approval changes)의 관리와 연결합니다.
이는 AQbD로 개발된 방법이 규제 요구사항을 자동으로 제거하거나 향후 변경을 회피한다는 의미는 아닙니다. 오히려 개발 지식과 과학적으로 정당화된 범위는 그러한 변경을 평가하고 관리하는 데 더 강한 근거를 제공할 수 있습니다.
동일한 원칙은 분석 절차 이전에도 적용됩니다. 관련 파라미터, 성능 요구사항 및 운용 범위가 잘 이해된 방법은, 절차를 다른 실험실에서 구현하거나 다른 운용 조건 하에서 적용해야 할 때 더 완전한 지식 기반을 제공합니다.
개발 중 과학적 이해 구축
enhanced 분석 개발의 결과는 성능에 대한 더 깊은 이해로 뒷받침되는 방법입니다. 개발 프로세스는 왜 특정 조건이 선택되었는지, 어떤 변수가 방법에 영향을 미치는지, 그것들이 어떻게 상호작용하는지, 그리고 절차가 어디에서 신뢰성 있게 운용될 수 있는지에 대한 지식을 생성할 수 있습니다.
이 지식은 개발이 완료된 이후에도 유용하게 남습니다. 분석 절차는 밸리데이션, 이전 및 일상적 사용 동안뿐 아니라, 라이프사이클 후반에 변경이 도입될 때에도 의도된 목적에 적합한 상태를 유지해야 합니다.
개발 중 수행되는 리스크 평가, 실험 연구, 통계적 평가 및 운용 범위 정의는 이러한 단계 전반에서 방법을 관리하기 위한 과학적 근거를 제공합니다. 또한 생성된 지식은 관리 전략(control strategy)에 정보를 제공하고, 분석 절차가 진화해야 할 때 변경을 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.
제약 개발 및 품질 관리를 지원하는 분석 절차의 경우, 이러한 라이프사이클 관점은 ICH Q14에 설명된 enhanced 접근법의 중요한 요소입니다.
Kymos에서의 AQbD 구현
Kymos에서는 AQbD 원칙의 구현이 현재의 분석 개발 프레임워크, 특히 ICH Q14 및 ICH Q2(R2)에 대한 검토와 관련 과학 및 산업 자료를 함께 살펴보는 것에서 시작되었습니다.
이후 Kymos Italy의 Lab Efficiency 팀은 이 지식을 내부 교육 자료와 그룹 전체를 위한 제안 개발 워크플로우로 전환했습니다. 접근법이 실제로 어떻게 작동하는지 평가하기 위해 기존 방법 개발 프로젝트를 내부 파일럿으로 선정했습니다.
이 파일럿의 목적은 고객의 프로젝트를 변경하거나 고객에게 추가 AQbD 패키지를 제공하는 것이 아니었습니다. 대신 제안된 접근법을 테스트하고, 포함되는 활동을 식별하며, 추가로 필요한 개발 노력 수준을 이해하기 위해 AQbD 원칙을 사용하여 내부적으로 방법 개발을 수행했습니다. 그 결과 보고서는 이 새로운 접근법의 기반이 되는 내부 개발 문서였습니다.
이러한 실무 경험은 이제 프로젝트별 요구사항과 고객의 니즈에 맞게 조정된 AQbD 기반 분석법 개발의 Kymos 전사적 구현을 지원하고 있습니다.
AQbD는 방법 성능과 그에 영향을 미치는 요인을 이해하기 위한 보다 구조화된 접근법을 제공합니다. 개발 중 확보된 지식은 견고한 운용 조건을 확립하고, 방법 이전을 지원하며, 과학적으로 정당화되는 범위 내에서 분석 절차 라이프사이클 전반의 변경 관리를 뒷받침하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Kymos는 각 프로젝트에 가장 적합한 접근법을 사용한 분석법 개발을 제공합니다. 고객은 기존 개발 전략 또는 방법에 대한 보다 상세한 이해를 구축하기 위해 추가 개발 활동과 문서화를 포함하는 AQbD 기반 접근법을 선택할 수 있습니다. 후자는 견고성, 실험실 간 이전 또는 향후 라이프사이클 변경이 중요한 고려사항일 때 특히 가치가 있을 수 있습니다.
Kymos는 소분자, 바이오의약품(biologics), 올리고뉴클레오타이드 및 펩타이드, 그리고 세포·유전자 치료제에 대한 분석법 개발, 밸리데이션 및 이전을 통해 제약 및 바이오텍 기업을 지원할 수 있습니다.
분석법 개발 프로젝트에 대해 논의하고 싶으신가요? https://kymos.com/contact/ 또는 commercial@kymos.com으로 저희 팀에 문의해 주세요.
