Un método analítico debe proporcionar resultados fiables para su finalidad prevista, pero desarrollar un método que funcione bajo un conjunto definido de condiciones no es necesariamente lo mismo que comprender cómo se comporta ese método cuando dichas condiciones cambian.
Esta distinción es central en el enfoque mejorado para el desarrollo de procedimientos analíticos descrito en ICH Q14. La guía, en vigor en la Unión Europea desde junio de 2024, proporciona un marco basado en la ciencia y el riesgo para desarrollar y mantener procedimientos analíticos, complementando ICH Q2(R2), que aborda su validación.
Analytical Quality by Design (AQbD) se utiliza habitualmente para describir la aplicación de los principios de Quality by Design al desarrollo de procedimientos analíticos. En lugar de centrarse únicamente en obtener condiciones analíticas adecuadas, un enfoque basado en AQbD pretende construir una comprensión estructurada de los factores que influyen en el rendimiento del método y utilizar ese conocimiento para respaldar la optimización, el control y la gestión del ciclo de vida.
Nota: A lo largo de este artículo, “método analítico” y “procedimiento analítico” se utilizan indistintamente por motivos de legibilidad, aunque ICH Q14 utiliza formalmente el término procedimiento analítico.
¿Qué es AQbD en el desarrollo de métodos analíticos?
ICH Q14 distingue entre enfoques mínimos y mejorados para el desarrollo de procedimientos analíticos. El enfoque mínimo sigue siendo una forma aceptada de desarrollar un método analítico. El enfoque mejorado añade elementos que pueden aportar una mayor comprensión de la relación entre los parámetros del procedimiento analítico y el rendimiento analítico.
Esta distinción es importante. AQbD no consiste en sustituir el desarrollo analítico convencional, ni ICH Q14 exige que todos los procedimientos analíticos se desarrollen mediante un enfoque mejorado.
En su lugar, el enfoque mejorado proporciona un marco que puede aplicarse en función de las necesidades del procedimiento, el conocimiento previo disponible y la estrategia de ciclo de vida prevista.
En términos prácticos, el foco pasa de simplemente preguntar:
“¿Funciona este método?”
a también preguntar:
“¿Qué necesita lograr este método, qué factores pueden afectar a su rendimiento y en qué condiciones podemos demostrar que cumple de forma consistente sus requisitos?”
Esta comprensión adicional puede utilizarse posteriormente para establecer rangos operativos adecuados, respaldar una estrategia de control y proporcionar una base de conocimiento más sólida para las etapas posteriores del ciclo de vida del procedimiento analítico.
Construir una mejor comprensión del rendimiento del método
Un desarrollo basado en AQbD comienza definiendo qué necesita lograr el procedimiento analítico.
- Perfil Objetivo Analítico
El Perfil Objetivo Analítico (ATP) define la finalidad prevista del procedimiento analítico, los atributos del producto que se van a medir y los criterios de rendimiento esperados.
Proporciona una base para el desarrollo al establecer el objetivo frente al cual pueden evaluarse las decisiones de desarrollo.
- Evaluación de conocimiento y riesgos
Una vez establecido el rendimiento previsto, el conocimiento previo y la evaluación de riesgos pueden utilizarse para identificar parámetros del procedimiento analítico que podrían afectar al rendimiento.
Estos pueden estar relacionados con las condiciones analíticas, los materiales, la instrumentación o la preparación de muestras, en función del procedimiento.
El objetivo no es simplemente identificar tantas variables como sea posible, sino determinar qué parámetros requieren una investigación adicional en función de su impacto potencial en el rendimiento analítico.
- Desarrollo preliminar
A continuación, los estudios iniciales de laboratorio pueden utilizarse para establecer condiciones analíticas adecuadas y desarrollar un método preliminar.
Esto proporciona el punto de partida para una investigación y optimización más sistemáticas.
- Selectividad y degradación forzada
Para procedimientos en los que se requiere capacidad indicadora de estabilidad, pueden incorporarse al desarrollo estudios adecuados de degradación forzada.
Los estudios de estrés pueden ayudar a evaluar la selectividad e identificar separaciones relacionadas con la degradación que pueden requerir una optimización adicional.
Este no es un paso obligatorio para todos los procedimientos analíticos. Su relevancia depende de la finalidad prevista del método y de las características del producto.
- Diseño de experimentos y optimización del método
Una de las herramientas que puede respaldar el enfoque mejorado es el Diseño de Experimentos (DoE).
En lugar de investigar un parámetro cada vez, pueden utilizarse experimentos diseñados adecuadamente para estudiar los efectos de los parámetros relevantes del procedimiento analítico y, cuando proceda, sus interacciones.
Los datos resultantes pueden proporcionar una base más sistemática para la optimización y para comprender cómo diferentes condiciones influyen en el rendimiento analítico.
Es importante destacar que ICH Q14 no hace obligatorio el DoE para todos los procedimientos analíticos mejorados. Describe la experimentación y el modelado univariantes o multivariantes como elementos que pueden utilizarse cuando sea apropiado.
- Región de Diseño Operable del Método
El conocimiento generado mediante la experimentación puede utilizarse para establecer rangos de parámetros adecuados.
Cuando proceda, esto puede incluir una Región de Diseño Operable del Método (MODR): una combinación de rangos para los parámetros relevantes del procedimiento analítico dentro de los cuales se demuestra que el procedimiento cumple sus requisitos de rendimiento predefinidos.
- Estrategia de control del procedimiento analítico
El conocimiento del desarrollo puede traducirse entonces en una estrategia de control del procedimiento analítico, incluyendo puntos de ajuste o rangos de parámetros adecuados y criterios relevantes de idoneidad del sistema.
Esto conecta el conocimiento generado durante el desarrollo con las condiciones que se aplicarán cuando el procedimiento analítico se utilice de forma rutinaria.
- Documentación del conocimiento de desarrollo
Por último, el trabajo de desarrollo debe documentarse de manera que recoja no solo el método final, sino también la justificación científica que lo sustenta.
Un informe de desarrollo exhaustivo puede reunir los datos de desarrollo, las evaluaciones estadísticas, las decisiones técnicas clave y la justificación del procedimiento analítico final y sus condiciones operativas.
Esta es la estructura que Kymos ha adoptado en su flujo de trabajo interno de desarrollo AQbD. El paquete de desarrollo resultante está concebido para respaldar la validación posterior, la transferencia del método y la gestión del ciclo de vida.
ICH Q14 y el ciclo de vida del procedimiento analítico
Uno de los conceptos clave en ICH Q14 es el ciclo de vida del procedimiento analítico.
La guía reconoce que el desarrollo del procedimiento analítico y la gestión del ciclo de vida están conectados, y que el orden y el alcance de las actividades individuales pueden variar en función de la finalidad prevista y del enfoque de desarrollo. Varias actividades también pueden tener lugar de forma concurrente.
Esto significa que el valor del trabajo de desarrollo no se limita al punto en el que se establecen las condiciones analíticas finales.
El conocimiento generado durante el desarrollo puede contribuir a una mejor comprensión de:
- Qué parámetros tienen el mayor impacto en el rendimiento del método
- Cómo las variaciones en esos parámetros afectan al procedimiento analítico
- Qué rangos operativos pueden justificarse científicamente
- Qué controles son relevantes durante el uso rutinario
- Cómo puede gestionarse el procedimiento cuando se requieren cambios
Esta recopilación de conocimiento puede proporcionar entonces una base más sólida para las etapas posteriores del ciclo de vida del método, incluyendo la validación, la transferencia, el uso rutinario y la gestión del ciclo de vida.
AQbD y la validación de métodos analíticos
AQbD no sustituye la validación del procedimiento analítico.
ICH Q14 aborda el desarrollo del procedimiento analítico, mientras que ICH Q2(R2) proporciona el marco para la validación. Ambas guías son complementarias.
Al mismo tiempo, los datos generados durante el desarrollo pueden contribuir a la estrategia de validación. ICH Q14 señala que los datos generados durante el desarrollo, como los datos de robustez de un estudio DoE, pueden utilizarse como parte de los datos de validación para las características de rendimiento relevantes del procedimiento analítico, lo que significa que determinados estudios no necesariamente deben repetirse.
Esto crea un proceso más conectado: la comprensión científica generada durante el desarrollo puede informar la estrategia de validación en lugar de quedar atrás una vez completada la fase de desarrollo.
Respaldar la gestión del ciclo de vida del procedimiento analítico
Una mejor comprensión de los parámetros del procedimiento analítico también puede resultar valiosa cuando se requieren cambios más adelante en el ciclo de vida del producto.
Por ejemplo, un enfoque de desarrollo mejorado puede respaldar la definición de rangos operativos científicamente justificados y el establecimiento de condiciones adecuadas para el procedimiento analítico. ICH Q14 vincula esta comprensión mejorada con una mayor flexibilidad en la gestión del ciclo de vida y con la gestión de determinados cambios posteriores a la aprobación.
Esto no significa que un método desarrollado con AQbD elimine automáticamente los requisitos regulatorios o evite cambios futuros. Más bien, el conocimiento de desarrollo y los rangos científicamente justificados pueden proporcionar una base más sólida para evaluar y gestionar esos cambios.
El mismo principio se aplica a la transferencia del procedimiento analítico. Un método cuyos parámetros relevantes, requisitos de rendimiento y rangos operativos se comprenden bien proporciona una base de conocimiento más completa cuando el procedimiento necesita implementarse en otro laboratorio o bajo condiciones operativas diferentes.
Construir comprensión científica durante el desarrollo
El resultado del desarrollo analítico mejorado es un método respaldado por una comprensión más profunda de su rendimiento. El proceso de desarrollo puede generar conocimiento sobre por qué se seleccionaron condiciones específicas, qué variables afectan al método, cómo interactúan y en qué condiciones el procedimiento puede operar de forma fiable.
Este conocimiento sigue siendo útil una vez finalizado el desarrollo. El procedimiento analítico debe seguir siendo adecuado para su finalidad prevista durante la validación, la transferencia y el uso rutinario, así como cuando se introducen cambios más adelante en su ciclo de vida.
La evaluación de riesgos, los estudios experimentales, la evaluación estadística y la definición de rangos operativos realizados durante el desarrollo proporcionan una base científica para gestionar el método a lo largo de estas etapas. El conocimiento resultante también puede informar la estrategia de control y ayudar a evaluar cambios cuando el procedimiento analítico necesita evolucionar.
Para los procedimientos analíticos que respaldan el desarrollo farmacéutico y el control de calidad, esta perspectiva de ciclo de vida es un elemento importante del enfoque mejorado descrito en ICH Q14.
Implementación de AQbD en Kymos
En Kymos, la implementación de los principios AQbD comenzó con el estudio del marco actual de desarrollo analítico, en particular ICH Q14 e ICH Q2(R2), junto con recursos científicos y del sector relevantes.
Nuestro equipo de Lab Efficiency en Kymos Italia tradujo posteriormente este conocimiento en material de formación interno y en un flujo de trabajo de desarrollo propuesto para todo el Grupo. Para evaluar cómo funcionaría el enfoque en la práctica, se seleccionó como piloto interno un proyecto de desarrollo de método ya existente.
El propósito de este piloto no era cambiar el proyecto del cliente ni entregar al cliente un paquete AQbD adicional. En su lugar, el desarrollo del método se realizó internamente utilizando principios AQbD para poner a prueba el enfoque propuesto, identificar las actividades implicadas y comprender el esfuerzo adicional de desarrollo requerido. El informe resultante fue un documento interno de desarrollo que constituye la base de este nuevo enfoque.
Esta experiencia práctica está respaldando ahora la implementación más amplia por parte de Kymos del desarrollo de métodos analíticos basado en AQbD, adaptado a los requisitos de cada proyecto y a las necesidades del cliente.
AQbD proporciona un enfoque más estructurado para comprender el rendimiento del método y los factores que lo afectan. El conocimiento adquirido durante el desarrollo puede ayudar a establecer condiciones operativas robustas, respaldar la transferencia del método e informar la gestión de cambios a lo largo del ciclo de vida del procedimiento analítico, cuando esté científicamente justificado.
Kymos ofrece desarrollo de métodos analíticos utilizando el enfoque más adecuado para cada proyecto. Los clientes pueden elegir una estrategia de desarrollo convencional o un enfoque basado en AQbD, que implica actividades de desarrollo y documentación adicionales para construir una comprensión más detallada del método. Este último puede ser especialmente valioso cuando la robustez, la transferencia entre laboratorios o futuros cambios del ciclo de vida son consideraciones importantes.
Kymos puede apoyar a compañías farmacéuticas y biotecnológicas con el desarrollo, la validación y la transferencia de métodos analíticos para pequeñas moléculas, biológicos, oligonucleótidos y péptidos, y terapias celulares y génicas.
¿Quiere hablar sobre un proyecto de desarrollo de métodos analíticos? Póngase en contacto con nuestro equipo en https://kymos.com/contact/ o commercial@kymos.com
