分析方法需要为其预期用途提供可靠的结果，但开发一种在特定条件下运行的方法，并不等同于理解该方法在这些条件发生变化时的表现。
这种区别是 ICH Q14 中描述的增强型分析程序开发方法的核心。该指南自 2024 年 6 月起在欧盟生效，为开发和维护分析程序提供了一个基于科学和风险的框架，是对涉及验证的 ICH Q2(R2) 的补充。
分析质量源于设计 (AQbD) 通常用于描述 质量源于设计原则在分析程序开发中的应用。AQbD 方法不仅仅关注获得合适的分析条件，还旨在建立对影响方法性能因素的结构化理解，并利用这些知识来支持优化、控制和生命周期管理。
注： 在本文中，为了便于阅读，“分析方法”和“分析程序”交替使用，尽管 ICH Q14 正式使用的是“分析程序”一词。
什么是分析方法开发中的 AQbD？
ICH Q14 区分了分析程序开发的 常规方法和增强型方法。常规方法仍然是开发分析方法的公认方式。增强型方法则增加了能够更深入理解分析程序参数与分析性能之间关系的要素。
这种区别很重要。AQbD 并不是要取代传统的分析开发，ICH Q14 也没有要求每个分析程序都必须使用增强型方法进行开发。
相反，增强型方法提供了一个框架，可以根据程序的需要、现有的先验知识和预期的生命周期策略来应用。
在实际操作中，关注点从简单地询问：
“这个方法有效吗？”
转变为同时询问：
“这个方法需要达到什么目标？哪些因素会影响其性能？在哪些条件下我们可以证明它始终符合要求？”
这些额外的理解随后可用于建立适当的操作范围，支持控制策略，并为分析程序生命周期的后续阶段提供更强大的知识库。
建立对方法性能的更好理解
基于 AQbD 的开发 首先要定义分析程序需要实现的目标。
- 分析目标概貌 (ATP)
分析目标概貌 (ATP) 定义了分析程序的预期用途、待测产品属性以及预期的性能标准。
它通过建立评估开发决策的目标，为开发提供了基础。
- 知识和风险评估
一旦确定了预期性能，就可以利用 先验知识和风险评估来识别可能影响性能的分析程序参数。
根据程序的不同，这些参数可能涉及分析条件、材料、仪器或样品制备。
目的不仅仅是识别尽可能多的变量，而是根据其对分析性能的潜在影响，确定 哪些参数需要进一步研究。
- 初步开发
随后可以通过初步的实验室研究来 建立合适的分析条件并开发初步方法。
这为更系统的调查和优化提供了起点。
- 专属性和强制降解
对于需要稳定性指示能力的程序，可以将适当的强制降解研究纳入开发中。
破坏性试验有助于评估专属性并识别可能需要进一步优化的降解相关分离。
这并非每个分析程序的强制性步骤。其相关性取决于方法的预期用途和产品的特性。
- 实验设计和方法优化
支持增强型方法的工具之一是 实验设计 (DoE)。
通过适当设计的实验，可以研究相关分析程序参数的影响以及（在适用时）它们的相互作用，而不是一次只研究一个参数。
所得数据可以为 优化以及理解不同条件如何影响分析性能提供更系统的基础。
重要的是，ICH Q14 并没有强制要求每个增强型分析程序都必须进行 DoE。它将单变量或多变量实验及建模描述为可根据需要使用的要素。
- 方法可操作设计区域 (MODR)
通过实验产生的知识可用于建立适当的参数范围。
在适用情况下，这可以包括 方法可操作设计区域 (MODR)：相关分析程序参数范围的组合，在此范围内已证明该程序符合预定义的性能要求。
- 分析程序控制策略
开发知识随后可以转化为分析程序控制策略，包括适当的参数设定点或范围以及相关的系统适用性标准。
这将开发过程中产生的知识与常规使用分析程序时将应用的条件联系起来。
- 记录开发知识
最后，开发工作需要以一种不仅记录最终方法，而且记录其背后科学依据的方式进行归档。
一份全面的开发报告可以将开发数据、统计评估、关键技术决策以及最终分析程序及其操作条件的合理性说明整合在一起。
这是 Kymos 在其内部 AQbD 开发流程中采用的结构。 由此产生的开发包旨在支持后续的验证、方法转移和生命周期管理。
ICH Q14 与分析程序生命周期
ICH Q14 中的关键概念之一是 分析程序生命周期。
该指南认识到分析程序的开发和生命周期管理是相互关联的，并且各项活动的顺序和程度可能会根据预期用途和开发方法而有所不同。多项活动也可能同时进行。
这意味着 开发工作的价值并不仅限于确定最终分析条件的那一刻。
开发过程中产生的知识有助于更好地理解：
- 哪些参数对方法性能的影响最大
- 这些参数的变化如何影响分析程序
- 哪些操作范围具有科学合理性
- 常规使用期间哪些控制是相关的
- 当需要变更时如何管理程序
这些知识的汇编可以为 方法生命周期的后续阶段提供更坚实的基础，包括验证、转移、常规使用和生命周期管理。
AQbD 与分析方法验证
AQbD 并不能取代分析程序验证。
ICH Q14 涉及分析程序开发，而 ICH Q2(R2) 则提供了验证框架。这两份指南是互补的。
同时，开发过程中产生的数据可以为验证策略做出贡献。ICH Q14 指出，开发过程中产生的数据（例如来自 DoE 研究的稳健性数据）可用作相关分析程序性能特性验证数据的一部分，这意味着某些研究不一定需要重复。
这创造了一个更具关联性的过程：开发过程中产生的科学理解可以为验证策略提供信息，而不是在开发阶段结束后就被束之高阁。
支持分析程序生命周期管理
当在产品生命周期后期需要进行变更时，对分析程序参数的更好理解也会变得非常有价值。
例如，增强型开发方法可以支持科学合理的操作范围的定义，并为分析程序建立适当的条件。 ICH Q14 将这种增强的理解与生命周期管理中更大的灵活性以及某些批准后变更的管理联系起来。
这并不意味着通过 AQbD 开发的方法会自动消除监管要求或避免未来的变更。相反，开发知识和科学合理的范围可以为评估和管理这些变更提供更强大的基础。
同样的原则也适用于分析程序转移。 当需要在另一个实验室或在不同的操作条件下实施程序时，一个其相关参数、性能要求和操作范围都得到充分理解的方法可以提供更完整的知识库。
在开发过程中建立科学理解
增强型分析开发的结果是得到一个由对其性能的深入理解所支持的方法。 开发过程可以产生关于为什么要选择特定条件、哪些变量会影响方法、它们如何相互作用以及程序可以在何处可靠运行的知识。
这些知识在开发完成后仍然有用。 分析程序在验证、转移和常规使用期间，以及在生命周期后期引入变更时，都需要保持其预期用途的适用性。
开发期间进行的风险评估、实验研究、统计评估和操作范围定义为在这些阶段管理方法提供了科学依据。由此产生的知识还可以为控制策略提供信息，并在分析程序需要演变时帮助评估变更。
对于支持药物开发和质量控制的分析程序，这种生命周期视角是 ICH Q14 中描述的增强型方法的重要组成部分。
在 Kymos 实施 AQbD
在 Kymos，AQbD 原则的实施始于对当前分析开发框架的研究，特别是 ICH Q14 和 ICH Q2(R2)，以及相关的科学和行业资源。
我们位于意大利 Kymos 的实验室效率团队随后将这些知识转化为内部培训材料，并为整个集团提出了开发流程建议。为了评估该方法在实践中的运作方式，选择了一个现有的方法开发项目作为内部试点。
该试点的目的不是改变客户的项目或向客户交付额外的 AQbD 方案包。相反，方法开发是在内部使用 AQbD 原则进行的，以测试所提议的方法，识别所涉及的活动，并了解所需的额外开发工作。 由此产生的报告是一份内部开发文件，它是这一新方法的基础。
这一实践经验目前正支持 Kymos 更广泛地实施基于 AQbD 的分析方法开发，并根据每个项目的要求和客户的需求进行调整。
AQbD 提供了一种更结构化的方法来理解方法性能及其影响因素。 在开发过程中获得的知识有助于建立稳健的操作条件，支持方法转移，并在科学合理的情况下为整个分析程序生命周期的变更管理提供信息。
Kymos 使用最适合每个项目的分析方法开发方法。 客户可以选择常规开发策略或 基于 AQbD 的方法，后者涉及额外的开发活动和文档，以建立对方法的更详细理解。当稳健性、实验室间的转移或未来的生命周期变更是重要考虑因素时，后者尤其有价值。
Kymos 可以为制药和生物技术公司提供小分子、生物制品、寡核苷酸和多肽以及细胞和基因疗法的分析方法开发、验证和转移支持。
想讨论分析方法开发项目吗？请通过 https://kymos.com/contact/ 或 commercial@kymos.com 联系我们的团队。
