Eine analytische Methode muss zuverlässige Ergebnisse für ihren beabsichtigten Zweck liefern. Die Entwicklung einer Methode, die unter einem definierten Satz von Bedingungen funktioniert, ist jedoch nicht unbedingt dasselbe wie das Verständnis, wie sich diese Methode verhält, wenn sich diese Bedingungen ändern.
Diese Unterscheidung ist zentral für den erweiterten Ansatz zur Entwicklung analytischer Verfahren, der in ICH Q14 beschrieben wird. Die Leitlinie, die seit Juni 2024 in der Europäischen Union in Kraft ist, bietet einen wissenschafts- und risikobasierten Rahmen für die Entwicklung und Pflege analytischer Verfahren und ergänzt ICH Q2(R2), das deren Validierung behandelt.
Analytical Quality by Design (AQbD) wird üblicherweise verwendet, um die Anwendung von Quality by Design-Prinzipien auf die Entwicklung analytischer Verfahren zu beschreiben. Anstatt sich nur auf die Erzielung geeigneter analytischer Bedingungen zu konzentrieren, zielt ein AQbD-basierter Ansatz darauf ab, ein strukturiertes Verständnis der Faktoren aufzubauen, die die Methodenleistung beeinflussen, und dieses Wissen zur Unterstützung von Optimierung, Kontrolle und Lebenszyklusmanagement zu nutzen.
Hinweis: In diesem Artikel werden „analytische Methode“ und „analytisches Verfahren“ aus Gründen der Lesbarkeit synonym verwendet, obwohl ICH Q14 formal den Begriff „analytisches Verfahren“ verwendet.
Was ist AQbD in der analytischen Methodenentwicklung?
ICH Q14 unterscheidet zwischen minimalen und erweiterten Ansätzen zur Entwicklung analytischer Verfahren. Der minimale Ansatz bleibt eine akzeptierte Methode zur Entwicklung einer analytischen Methode. Der erweiterte Ansatz fügt Elemente hinzu, die ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen analytischen Verfahrensparametern und der analytischen Leistung ermöglichen können.
Diese Unterscheidung ist wichtig. Bei AQbD geht es nicht darum, die konventionelle analytische Entwicklung zu ersetzen, noch verlangt ICH Q14, dass jedes analytische Verfahren mit einem erweiterten Ansatz entwickelt wird.
Stattdessen bietet der erweiterte Ansatz einen Rahmen, der je nach den Anforderungen des Verfahrens, dem verfügbaren Vorwissen und der beabsichtigten Lebenszyklusstrategie angewendet werden kann.
In der Praxis verlagert sich der Fokus von der einfachen Frage:
„Funktioniert diese Methode?“
hin zu der zusätzlichen Frage:
„Was muss diese Methode erreichen, welche Faktoren können ihre Leistung beeinflussen und unter welchen Bedingungen können wir zeigen, dass sie ihre Anforderungen konsistent erfüllt?“
Dieses zusätzliche Verständnis kann dann genutzt werden, um geeignete Arbeitsbereiche festzulegen, eine Kontrollstrategie zu unterstützen und eine stärkere Wissensbasis für nachfolgende Phasen des Lebenszyklus des analytischen Verfahrens zu schaffen.
Ein besseres Verständnis der Methodenleistung aufbauen
Eine AQbD-basierte Entwicklung beginnt mit der Definition dessen, was das analytische Verfahren erreichen muss.
- Analytisches Zielprofil
Das Analytical Target Profile (ATP) definiert den beabsichtigten Zweck des analytischen Verfahrens, die zu messenden Produktattribute und die erwarteten Leistungskriterien.
Es bildet eine Grundlage für die Entwicklung, indem es das Ziel festlegt, an dem Entwicklungsentscheidungen bewertet werden können.
- Wissens- und Risikobewertung
Sobald die beabsichtigte Leistung festgelegt ist, können Vorwissen und Risikobewertung genutzt werden, um analytische Verfahrensparameter zu identifizieren, die die Leistung beeinflussen könnten.
Diese können sich je nach Verfahren auf analytische Bedingungen, Materialien, Instrumentierung oder Probenvorbereitung beziehen.
Der Zweck ist nicht nur, so viele Variablen wie möglich zu identifizieren, sondern zu bestimmen, welche Parameter aufgrund ihres potenziellen Einflusses auf die analytische Leistung weiterer Untersuchung bedürfen.
- Vorläufige Entwicklung
Erste Laborstudien können dann verwendet werden, um geeignete analytische Bedingungen festzulegen und eine vorläufige Methode zu entwickeln.
Dies bildet den Ausgangspunkt für eine systematischere Untersuchung und Optimierung.
- Selektivität und forcierte Degradation
Für Verfahren, bei denen eine stabilitätsanzeigende Fähigkeit erforderlich ist, können geeignete Studien zur forcierten Degradation in die Entwicklung einbezogen werden.
Stressstudien können helfen, die Selektivität zu bewerten und degradationsbedingte Trennungen zu identifizieren, die möglicherweise eine weitere Optimierung erfordern.
Dies ist kein obligatorischer Schritt für jedes analytische Verfahren. Seine Relevanz hängt vom beabsichtigten Zweck der Methode und den Eigenschaften des Produkts ab.
- Versuchsplanung und Methodenoptimierung
Eines der Werkzeuge, das den erweiterten Ansatz unterstützen kann, ist die Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE).
Anstatt einen Parameter nach dem anderen zu untersuchen, können entsprechend konzipierte Experimente verwendet werden, um die Auswirkungen relevanter analytischer Verfahrensparameter und gegebenenfalls deren Wechselwirkungen zu untersuchen.
Die resultierenden Daten können eine systematischere Grundlage für die Optimierung und für das Verständnis liefern, wie verschiedene Bedingungen die analytische Leistung beeinflussen.
Wichtig ist, dass ICH Q14 DoE nicht für jedes erweiterte analytische Verfahren vorschreibt. Es beschreibt univariate oder multivariate Experimente und Modellierungen als Elemente, die gegebenenfalls verwendet werden können.
- Method Operable Design Region
Das durch Experimente generierte Wissen kann zur Festlegung geeigneter Parameterbereiche genutzt werden.
Wo anwendbar, kann dies eine Method Operable Design Region (MODR) umfassen: eine Kombination von Bereichen für relevante analytische Verfahrensparameter, innerhalb derer das Verfahren nachweislich seine vordefinierten Leistungsanforderungen erfüllt.
- Kontrollstrategie für analytische Verfahren
Entwicklungswissen kann dann in eine Kontrollstrategie für analytische Verfahren übersetzt werden, einschließlich geeigneter Parameter-Sollwerte oder -bereiche und relevanter Systemtauglichkeitskriterien.
Dies verbindet das während der Entwicklung generierte Wissen mit den Bedingungen, die bei routinemäßiger Anwendung des analytischen Verfahrens angewendet werden.
- Dokumentation des Entwicklungswissens
Schließlich muss die Entwicklungsarbeit so dokumentiert werden, dass nicht nur die endgültige Methode, sondern auch die wissenschaftliche Begründung dahinter erfasst wird.
Ein umfassender Entwicklungsbericht kann Entwicklungsdaten, statistische Auswertungen, wichtige technische Entscheidungen und die Begründung für das endgültige analytische Verfahren und seine Betriebsbedingungen zusammenfassen.
Dies ist die Struktur, die Kymos in seinem internen AQbD-Entwicklungsworkflow übernommen hat. Das resultierende Entwicklungspaket soll die nachfolgende Validierung, den Methodentransfer und das Lebenszyklusmanagement unterstützen.
ICH Q14 und der Lebenszyklus analytischer Verfahren
Eines der Schlüsselkonzepte in ICH Q14 ist der Lebenszyklus analytischer Verfahren.
Die Leitlinie erkennt an, dass die Entwicklung analytischer Verfahren und das Lebenszyklusmanagement miteinander verbunden sind und dass die Reihenfolge und der Umfang einzelner Aktivitäten je nach beabsichtigtem Zweck und Entwicklungsansatz variieren können. Mehrere Aktivitäten können auch gleichzeitig stattfinden.
Das bedeutet, dass der Wert der Entwicklungsarbeit nicht auf den Zeitpunkt beschränkt ist, an dem die endgültigen analytischen Bedingungen festgelegt werden.
Das während der Entwicklung generierte Wissen kann zu einem besseren Verständnis beitragen von:
- Welche Parameter den größten Einfluss auf die Methodenleistung haben
- Wie Variationen dieser Parameter das analytische Verfahren beeinflussen
- Welche Betriebsbereiche wissenschaftlich gerechtfertigt werden können
- Welche Kontrollen während des Routineeinsatzes relevant sind
- Wie das Verfahren verwaltet werden kann, wenn Änderungen erforderlich sind
Diese Wissenszusammenstellung kann dann eine stärkere Grundlage für die nachfolgenden Phasen des Methodenlebenszyklus bilden, einschließlich Validierung, Transfer, Routineeinsatz und Lebenszyklusmanagement.
AQbD und die Validierung analytischer Methoden
AQbD ersetzt nicht die Validierung analytischer Verfahren.
ICH Q14 behandelt die Entwicklung analytischer Verfahren, während ICH Q2(R2) den Rahmen für die Validierung bietet. Die beiden Leitlinien ergänzen sich.
Gleichzeitig können die während der Entwicklung generierten Daten zur Validierungsstrategie beitragen. ICH Q14 weist darauf hin, dass während der Entwicklung generierte Daten, wie z. B. Robustheitsdaten aus einer DoE-Studie, als Teil der Validierungsdaten für relevante Leistungsmerkmale analytischer Verfahren verwendet werden können, was bedeutet, dass bestimmte Studien nicht unbedingt wiederholt werden müssen.
Dies schafft einen stärker vernetzten Prozess: Das während der Entwicklung generierte wissenschaftliche Verständnis kann die Validierungsstrategie beeinflussen, anstatt nach Abschluss der Entwicklungsphase zurückgelassen zu werden.
Unterstützung des Lebenszyklusmanagements analytischer Verfahren
Ein besseres Verständnis der analytischen Verfahrensparameter kann auch wertvoll werden, wenn später im Produktlebenszyklus Änderungen erforderlich sind.
Zum Beispiel kann ein erweiterter Entwicklungsansatz die Definition wissenschaftlich gerechtfertigter Betriebsbereiche und die Festlegung geeigneter Bedingungen für das analytische Verfahren unterstützen. ICH Q14 verknüpft dieses erweiterte Verständnis mit größerer Flexibilität im Lebenszyklusmanagement und mit der Verwaltung bestimmter Änderungen nach der Zulassung.
Dies bedeutet nicht, dass eine AQbD-entwickelte Methode automatisch regulatorische Anforderungen eliminiert oder zukünftige Änderungen vermeidet. Vielmehr können Entwicklungswissen und wissenschaftlich gerechtfertigte Bereiche eine stärkere Grundlage für die Bewertung und Verwaltung dieser Änderungen bieten.
Dasselbe Prinzip gilt für den Transfer analytischer Verfahren. Eine Methode, deren relevante Parameter, Leistungsanforderungen und Betriebsbereiche gut verstanden sind, bietet eine vollständigere Wissensbasis, wenn das Verfahren in einem anderen Labor oder unter anderen Betriebsbedingungen implementiert werden muss.
Wissenschaftliches Verständnis während der Entwicklung aufbauen
Das Ergebnis einer erweiterten analytischen Entwicklung ist eine Methode, die durch ein tieferes Verständnis ihrer Leistung gestützt wird. Der Entwicklungsprozess kann Wissen darüber generieren, warum bestimmte Bedingungen ausgewählt wurden, welche Variablen die Methode beeinflussen, wie sie interagieren und wo das Verfahren zuverlässig arbeiten kann.
Dieses Wissen bleibt auch nach Abschluss der Entwicklung nützlich. Das analytische Verfahren muss während der Validierung, des Transfers und des Routineeinsatzes sowie bei späteren Änderungen in seinem Lebenszyklus für seinen beabsichtigten Zweck geeignet bleiben.
Die Risikobewertung, experimentellen Studien, statistischen Auswertungen und die Definition von Betriebsbereichen, die während der Entwicklung durchgeführt werden, bilden eine wissenschaftliche Grundlage für die Verwaltung der Methode in all diesen Phasen. Das resultierende Wissen kann auch die Kontrollstrategie beeinflussen und helfen, Änderungen zu bewerten, wenn das analytische Verfahren weiterentwickelt werden muss.
Für analytische Verfahren, die die pharmazeutische Entwicklung und Qualitätskontrolle unterstützen, ist diese Lebenszyklusperspektive ein wichtiges Element des in ICH Q14 beschriebenen erweiterten Ansatzes.
Implementierung von AQbD bei Kymos
Bei Kymos begann die Implementierung der AQbD-Prinzipien mit der Untersuchung des aktuellen Rahmens für die analytische Entwicklung, insbesondere ICH Q14 und ICH Q2(R2), zusammen mit relevanten wissenschaftlichen und industriellen Ressourcen.
Unser Lab Efficiency Team bei Kymos Italien übersetzte dieses Wissen dann in internes Schulungsmaterial und einen vorgeschlagenen Entwicklungsworkflow für die gesamte Gruppe. Um zu bewerten, wie der Ansatz in der Praxis funktionieren würde, wurde ein bestehendes Methodenentwicklungsprojekt als interner Pilot ausgewählt.
Der Zweck dieses Piloten war nicht, das Projekt des Kunden zu ändern oder ein zusätzliches AQbD-Paket an den Kunden zu liefern. Stattdessen wurde die Methodenentwicklung intern unter Verwendung von AQbD-Prinzipien durchgeführt, um den vorgeschlagenen Ansatz zu testen, die beteiligten Aktivitäten zu identifizieren und den zusätzlichen Entwicklungsaufwand zu verstehen. Der resultierende Bericht war ein internes Entwicklungsdokument, das die Grundlage dieses neuen Ansatzes bildet.
Diese praktische Erfahrung unterstützt nun die breitere Implementierung der AQbD-basierten analytischen Methodenentwicklung bei Kymos, angepasst an die Anforderungen jedes Projekts und die Bedürfnisse des Kunden.
AQbD bietet einen strukturierteren Ansatz zum Verständnis der Methodenleistung und der Faktoren, die sie beeinflussen. Das während der Entwicklung gewonnene Wissen kann dazu beitragen, robuste Betriebsbedingungen festzulegen, den Methodentransfer zu unterstützen und die Verwaltung von Änderungen während des gesamten Lebenszyklus des analytischen Verfahrens zu informieren, wo wissenschaftlich gerechtfertigt.
Kymos bietet analytische Methodenentwicklung mit dem Ansatz an, der für jedes Projekt am besten geeignet ist. Kunden können eine konventionelle Entwicklungsstrategie oder einen AQbD-basierten Ansatz wählen, der zusätzliche Entwicklungsaktivitäten und Dokumentationen umfasst, um ein detaillierteres Verständnis der Methode aufzubauen. Letzteres kann besonders wertvoll sein, wenn Robustheit, Transfer zwischen Laboren oder zukünftige Lebenszyklusänderungen wichtige Überlegungen sind.
Kymos kann pharmazeutische und Biotech-Unternehmen bei der analytischen Methodenentwicklung, Validierung und dem Transfer für kleine Moleküle, Biologika, Oligonukleotide und Peptide sowie Zell- und Gentherapien unterstützen.
Möchten Sie ein Projekt zur analytischen Methodenentwicklung besprechen? Kontaktieren Sie unser Team unter https://kymos.com/contact/ oder commercial@kymos.com
