Els medicaments de teràpia avançada (ATMP), els vectors virals i altres modalitats terapèutiques emergents estan transformant el desenvolupament de fàrmacs. A mesura que aquestes teràpies es tornen més complexes, comprendre com es distribueixen dins del cos i si es poden alliberar al medi ambient esdevé essencial tant per al compliment normatiu com per a la seguretat del pacient.
Els estudis de biodistribució i d’eliminació (shedding) tenen un paper crític al llarg del desenvolupament preclínic i clínic. Aquesta visió general en format de preguntes freqüents explica el seu propòsit, les diferències, les expectatives reguladores i els enfocaments analítics utilitzats habitualment per donar suport a aquests estudis.
Punts clau
- Els estudis de biodistribució avaluen com es distribueixen els productes terapèutics per tot el cos.
- Els estudis d’eliminació (shedding) avaluen si un producte es pot alliberar dels individus tractats.
- Aquests estudis són especialment importants per als ATMP i les teràpies basades en virus o bacteris.
- Les agències reguladores, incloses l’FDA, l’EMA i l’ICH, proporcionen guies per a l’avaluació de la biodistribució i l’eliminació.
- Els mètodes analítics robustos són essencials per donar suport a les avaluacions de seguretat i eficàcia.
Què és la biodistribució? Què és l’eliminació (shedding)?
Els estudis de biodistribució consisteixen en l’avaluació de la dispersió d’un compost o agent terapèutic (fàrmac, nanopartícula, vector viral o teràpia cel·lular) dins del cos i els òrgans de l’organisme viu després de la seva administració. L’objectiu de realitzar estudis de biodistribució és determinar si un fàrmac arriba a l’òrgan diana i verificar la possible acumulació en diferents òrgans i els efectes toxicològics.
Els estudis d’eliminació (shedding) consideren l’avaluació de l’ excreció d’un producte o fàrmac del subjecte després de la seva administració, principalment a través de vies d’excreta (fems), vies de secreta (orina, saliva, fluids nasofaringis, etc.) o fins i tot a través de la pell (pústules, llagues, ferides). L’objectiu dels estudis d’eliminació és avaluar la possibilitat de transmissió del producte de subjectes tractats a no tractats (sans).
Quina és la diferència entre biodistribució i eliminació (shedding)?
La biodistribució se centra a determinar com s’estén un producte des del lloc d’administració per tot el cos. Mentre que l’ eliminació (shedding) descriu com el producte s’excreta o s’allibera del cos del pacient, cosa que implica una possible transmissió a la població sana.
| Estudis de biodistribució | Estudis d’eliminació (shedding) | |
|---|---|---|
| Objectiu principal | Avaluar la distribució de l’agent terapèutic pels òrgans del cos | Avaluar l’alliberament/excreció del producte després del tractament |
| Preocupació principal | Direccionament, persistència, seguretat | Risc de transmissió |
| Mostres típiques | Diferents òrgans, sang/plasma | Mostres d’excreció: orina, fems, saliva |
| Productes comuns | ATMP, vectors virals, virus o bacteris oncolítics i nanopartícules | Teràpies gèniques basades en virus o bacteris (vectors virals, virus oncolítics o bacteris) |
| Enfocament regulador | Distribució en teixits diana i no diana | Seguretat ambiental i del pacient |
Quan són necessaris els estudis de biodistribució i d’eliminació (shedding)?
Actualment, els estudis de biodistribució es requereixen no només per a alguns productes de molècula petita, sinó també per al camp en constant creixement de les teràpies de modalitat avançada i nova, convertint-se en un pas crucial en els estudis preclínics i de toxicologia per avaluar la seguretat, l’eficàcia i les vies d’eliminació d’un tractament.
Les vesícules extracel·lulars, les nanopartícules, els productes de teràpia cel·lular, els productes oncolítics (virus o bacteris oncolítics) i els productes de teràpia gènica basats en virus o bacteris (productes VBGT), inclosos els vectors virals, estan tots subjectes a estudis de biodistribució.
A més, s’han de realitzar estudis d’ eliminació (shedding) en productes oncolítics i VBGT, a causa del possible risc de transmissió a poblacions sanes. L’estudi d’eliminació s’ha de dur a terme durant les etapes de desenvolupament preclínic i clínic. En el cas d’aquestes últimes, poden formar part de l’assaig de seguretat o eficàcia.
Com avaluar la biodistribució d’un producte?
- Tècniques d’imatge (In Vivo i Ex Vivo):
- Imatge nuclear (PET/SPECT) d’agents marcats
- Imatge òptica (fluorescència/bioluminescència)
- Imatge per ressonància magnètica (MRI) i tomografia computada (CT) per a agents marcats
- Mètodes moleculars i analítics:
- Mètodes basats en PCR (qPCR, ddPCR)
- Comptatge de centelleig líquid (LSC)
- Histologia/Microscòpia
Quina és la diferència entre els estudis de biodistribució i els de farmacocinètica (PK)?
Els estudis de farmacocinètica (PK) avaluen la interacció i el metabolisme del fàrmac en el cos, se centren a determinar la concentració del fàrmac a la sang dels individus en diferents moments durant un període de temps. Mentre que la biodistribució determina la presència i distribució de l’agent o compost terapèutic per tot el cos i en òrgans o teixits específics.
Quina normativa regula la determinació de la biodistribució i l’eliminació (shedding)?
Diverses agències reguladores internacionals proporcionen guies sobre l’avaluació de la biodistribució i l’eliminació per a teràpies gèniques, ATMP i altres modalitats terapèutiques avançades.
- ICH S12: Consideracions de biodistribució no clínica per a productes de teràpia gènica (esborrany publicat el juny de 2021): proporciona recomanacions harmonitzades per al disseny d’estudis de BD no clínics per detectar el producte i la seva expressió en teixits diana i no diana.
- Agència Europea de Medicaments (EMA)
- Guia sobre requisits de qualitat, no clínics i clínics per a medicaments de teràpia avançada (ATMP) en investigació: requereix dades sobre la persistència, la durada de l’efecte i els òrgans diana.
- Guia sobre els estudis no clínics requerits abans del primer ús clínic de medicaments de teràpia gènica: proporciona requisits específics i detallats per als estudis d’eliminació (p. ex., en excreta, secreta).
- Administració d’Aliments i Medicaments dels EUA (FDA).
-
- Disseny i anàlisi d’estudis d’eliminació (shedding) per a teràpia gènica basada en virus o bacteris i productes oncolítics (agost de 2015): aquesta és la guia principal per avaluar l’alliberament de productes dels pacients.
- Avaluació preclínica de productes de teràpia cel·lular i gènica en investigació (2013): aborda la biodistribució en fase inicial.
- L’ús de mètodes validats o qualificats:
- Els mètodes validats s’utilitzen principalment quan es quantifica l’agent terapèutic en teixits diana.
- Els mètodes qualificats són adequats quan es quantifica l’agent terapèutic amb finalitats de seguretat i anàlisi de teixits no diana.
On realitzar estudis de biodistribució i d’eliminació (shedding)? Com pot ajudar Kymos Group?
- Kymos Group té experiència en estudis de biodistribució i d’eliminació (shedding) amb virus oncolítics i vectors virals (AAV, virus de l’herpes).
- Desenvolupament, validació o qualificació de mètodes analítics
- Kymos Group té experiència en l’expressió gènica en teixits diana
- Desenvolupament, validació o qualificació de mètodes analítics
- Solucions integrals (One-Stop-Shop)
Proporcionem als nostres clients assistència completa en els seus projectes. La nostra solució fusiona:
-
- CRO preclínica per a l’allotjament i tractament d’animals
- Estudis histològics
- Determinació de la biodistribució i l’eliminació (shedding) en diferents matrius biològiques
Conclusió
El desenvolupament de medicaments de teràpia avançada (ATMP) i teràpies de nova modalitat és un camp que experimenta una expansió considerable. L’ús de vectors terapèutics complexos, cèl·lules vives i organismes planteja la necessitat d’estudiar no només la seva eficàcia sinó també la seguretat tant per als pacients com per a la població en general. En aquest context, els estudis de biodistribució i d’eliminació (shedding) s’estan convertint en una fita del desenvolupament preclínic i clínic. Disposar de mètodes analítics robustos i executar assajos reeixits i fiables és essencial per a una transició ràpida de la innovació de laboratori a la disponibilitat al mercat global.
