“Afronteu la incertesa de la nitrosamina amb una CRO analítica flexible i una avaluació completa del risc”
Dr Lluïsa García, Kymos Pharma Services
Hi ha hagut molta atenció al voltant del descobriment d’impureses de N-nitrosamina en medicaments per a la pressió arterial coneguts com a sartans. Expliquem com ha sorgit aquesta situació i entrevistem la nostra experta, la Dra. Lluïsa García, doctora en química orgànica, cofundadora i directora d’operacions de KYMOS, sobre les preocupacions actuals i com abordar-les.
«Ens enfrontem a un repte mundial, però KYMOS té un historial de desenvolupament de nous mètodes analítics, unitats de servei i fins i tot departaments sencers per abordar les necessitats sobtades i inesperades del mercat biofarmacèutic», comença el Dr. García. «La nostra feina com a CRO és mantenir-nos al dia i, afortunadament, tenim 20 anys d’experiència interna amb anàlisis LC-MS/MS amb font APCI i HS-GC/MS, ambdues recomanades per l’EMA i la FDA per a la quantificació de nitrosamines».
Antecedents de les impureses de N-nitrosamina
El juny de 2018 es van detectar diverses impureses de N-nitrosamina en medicaments per a la pressió arterial coneguts com a “sartans”. Més recentment, també s’han trobat impureses de N-nitrosamina en lots de ranitidina, un producte utilitzat per tractar les úlceres d’estómac, així com en altres substàncies farmacològiques. Les N-nitrosamines podrien representar un risc greu per a la nostra salut, ja que estan classificades com a potencialment cancerígenes per als humans. Amb l’aparició creixent de noves nitrosamines en diferents productes farmacològics, l’EMA va sol·licitar el setembre passat que totes les companyies farmacèutiques realitzessin avaluacions de riscos per determinar quines impureses de nitrosamines són més propenses a aparèixer en els seus productes farmacològics i substàncies actives (API) fabricats i que després avaluessin experimentalment la seva absència en tots els productes en risc.
«Aquest és un problema molt complex per múltiples motius», afirma el Dr. García. «Per començar, els requisits reglamentaris afecten tots els medicaments humans que contenen ingredients actius actius (API) sintetitzats químicament, amb la seva varietat intrínseca, vies de síntesi complexes, fonts potencials d’impureses de nitrosamines (inclosos excipients i dissolvents) i dinàmiques de contaminació creuada. Però a més d’això, les autoritats de la UE han demanat que el resultat de les avaluacions de riscos es publiqui abans del març del 2020. Les empreses tindran llavors fins a 3 anys per adaptar tots els seus règims de fabricació i proves per garantir, en última instància, que els seus productes no tinguin nivells quantificables de nitrosamines».< 0,03 ppm) abans que es puguin utilitzar a la UE. Com us dirà qualsevol químic orgànic, això és molt per aconseguir en molt poc temps.”
Gestió de les impureses de N-nitrosamina
«Els nostres clients globals s’adrecen a KYMOS amb necessitats variables», comenta la Dra. García. «Des de sol·licituds per a proves d’impureses específiques de N-nitrosamina, en particular API, fins a projectes de cribratge més ambiciosos per a la detecció de desenes de nitrosamines diferents en una àmplia gamma de medicaments comercialitzats. Alguns dels nostres clients semblen seguir la mateixa estratègia del 2017, quan l’EMA va publicar la guia ICH Q3D per limitar els metalls en productes farmacèutics», recorda Lluïsa. «En aquell moment, KYMOS va estar a l’altura del repte, incorporant nous instruments ICP/MS al que ara és la nostra divisió d’impureses elementals. Fa dos anys només havíem de tractar una llista de 24 impureses metàl·liques ben caracteritzades. Ara la llista de nitrosamines és molt més llarga i té límits menys clars, de manera que un mètode general potser mai no serà prou inclusiu», afirma.
«La clau per a una estratègia reeixida de N-nitrosamines és identificar les possibles nitrosamines amb una avaluació de riscos completa, com les que ofereixen socis com AZIERTA , i combinar-la amb un enfocament analític flexible: si no esteu segurs del resultat de la vostra reavaluació, recolzeu-vos en una CRO amb prou experiència per adaptar ràpidament els mètodes de detecció a noves substàncies i impureses.»
Què té d’especial la detecció d’impureses de N-nitrosamina?
KYMOS té anys d’experiència en el desenvolupament i validació de mètodes altament sensibles i específics per a la detecció d’impureses, complementats amb instruments LC-MS/MS i HS-GC/MS d’última generació, tant als nostres laboratoris de bioanàlisi de Barcelona com a la nostra filial italiana Pharmaprogress.
«Tenir dos centres separats i completament equipats i els coneixements necessaris per caracteritzar tot tipus de substàncies, des de volàtils fins a impureses genotòxiques, ens dóna la capacitat d’afrontar projectes complexos en un temps rècord», explica el Dr. García.
Com pot ajudar KYMOS?
Les directrius actuals per evitar la contaminació per N-nitrosamina en medicaments humans combinen l’avaluació inicial del risc amb proves confirmatòries addicionals dels productes farmacèutics i els API identificats com a en risc de formació de N-nitrosamina. KYMOS proposa dos enfocaments alternatius per a aquest pas confirmatori: ampli o específic.
«Alguns clients demanen el desenvolupament i la validació de mètodes específics per a les nitrosamines identificades per l’avaluació de riscos», comença el Dr. García, «mentre que d’altres prefereixen una detecció més general de les nitrosamines més comunes abans d’una quantificació més detallada. Els nostres mètodes actuals comprenen de 7 a 12 N-nitrosamines i impliquen dues tècniques analítiques diferents segons cada cas, però sempre complint amb els límits reglamentaris de quantificació, que en dos anys estaran restringits per sota de 0,03 ppm».
El futur de les N-nitrosamines
Quan se li pregunta sobre el futur de la detecció de nitrosamines en medicaments humans, el Dr. García confia que el pic de càrrega de treball encara està per arribar.
«Hi ha un malestar innegable entre els nostres clients, però molts d’ells tot just comencen a preparar les seves avaluacions de riscos», sosté.
“Com que totes les avaluacions s’han de concloure i presentar com a molt tard el 26 de març de 2020, és força probable que la primavera vinent marqui el principal augment de la demanda, però atès el termini ajustat, un període de gràcia no està descartat.”
Tornant a l’experiència prèvia de KYMOS amb impureses elementals, el Dr. García preveu una evolució similar.
«Un cop les autoritats sanitàries rebin les primeres avaluacions de risc dels titulars de l’autorització de comercialització, hauríem d’esperar directrius més clares pel que fa als productes en risc, les possibles fonts de contaminació per nitrosamines i les mesures de precaució recomanades. La guia ICH Q3D sobre impureses elementals també va desencadenar un auge de l’activitat, però dos anys més tard la situació s’ha estabilitzat clarament. Es podria argumentar que les N-nitrosamines són molt més difícils i de gran abast que les impureses metàl·liques i, per tant, la situació pot durar més temps.»
En aquest punt, el Dr. García conclou amb una reflexió reconfortant:
“Una cosa està clara. A KYMOS tenim una àmplia experiència interna amb la metodologia analítica pertinent, estem completament equipats amb equips LC-MS/MS i HS-GC/MS d’última generació i, el més important, som competents en la validació i el desenvolupament des de zero de mètodes de detecció d’impureses. Així doncs, independentment del que ens depari el futur, estem segurs que, juntament amb els nostres clients fidels, superarem la tempesta de nitrosamines.”
Podeu trobar més informació sobre els serveis de proves de N-nitrosamina al nostre lloc web.
