Els pegats transdèrmics, o sistemes d’administració transdèrmica de fàrmacs (TDDS), estan dissenyats per administrar substàncies actives a través de la pell directament al torrent sanguini a un ritme prolongat i constant. A causa dels seus atributs únics, presenten diferents reptes a l’hora de controlar la seva qualitat, eficàcia i seguretat. En aquest article, explorem el mecanisme en què funcionen, els seus requisits reglamentaris i com Kymos Group us pot ajudar en el seu control de qualitat i anàlisi.
Els pegats transdèrmics consten d’una estructura multicapa, que normalment comprèn un reservori de fàrmac, una membrana de control, una capa adhesiva i un revestiment protector. Quan el pegat s’aplica a la pell, s’alliberen una o més substàncies actives del reservori, es difonen a través de la membrana de control i la capa adhesiva i després penetren a la pell intacta per arribar a la circulació sistèmica.
A diferència dels productes tòpics, que estan dissenyats per afectar només la zona on s’apliquen, els pegats transdèrmics estan pensats per a efectes sistèmics, de manera que difereixen en la seva finalitat, mecanisme i complexitat de formulació. Per aquesta mateixa raó, a l’hora d’analitzar productes tòpics, les proves d’alliberament in vitro (IVRT) i les proves de permeació in vitro (IVPT) podrien permetre ometre estudis clínics ( esborrany de la guia de l’EMA del 2018 sobre “qualitat i equivalència dels productes tòpics” ), però quan es tracta de pegats transdèrmics, la IVRT i la IVPT no poden substituir la part clínica.
Visió general normativa i proves dels pegats transdèrmics
Com s’ha esmentat anteriorment, a causa de les seves característiques, les agències reguladores han definit proves adequades per caracteritzar i controlar els atributs crítics de qualitat (CQA) dels pegats transdèrmics.
El principal marc de referència va ser publicat per l’Agència Europea de Medicaments (EMA) el 2014: “Guia sobre la qualitat dels pegats transdèrmics (EMA/CHMP/608924/2014) “ . Aquest document aborda les noves sol·licituds d’autorització de comercialització per a sistemes d’administració transdèrmica de fàrmacs i descriu les proves i els criteris de qualitat crítics (CQA) necessaris que s’han d’avaluar per garantir la seguretat, l’eficàcia i la qualitat. Aquest document, juntament amb les monografies de la Farmacopea pertinents i les directrius de l’ICH i el CHMP/CVMP, és la base sobre la qual basem el nostre catàleg de serveis per a pegats transdèrmics.
Kymos Group ofereix suport complet durant tot el cicle de vida d’un medicament amb pegat transdèrmic, des de la formulació, el desenvolupament i l’estabilitat fins a l’anàlisi rutinària i les reformulacions. Tenim experiència en l’anàlisi d’AQC referenciats a la guia de l’EMA, com ara anàlisis generals de control de qualitat (assaig, substàncies relacionades, aparença, etc.), determinació de dissolvents residuals, cristal·lització de substàncies actives, proves de substàncies extraïbles i lixiviables, IVRT i IVPT, i proves específiques de pegats transdèrmics com ara les propietats d’adhesió.
CMC i proves de control de qualitat de pegats transdèrmics
El control de qualitat i les anàlisis CMC són crucials per garantir la seguretat i l’eficàcia dels pegats transdèrmics. Les proves adequades que s’han de realitzar en totes les formes de dosificació, incloses les TDDS, són:
- Assaig: Determinació del contingut de fàrmac en el pegat transdèrmic, garantint que compleix la concentració especificada de la substància activa.
- Aspecte: Avaluació de les propietats visuals i físiques del pegat transdèrmic per garantir que compleix els estàndards requerits. En el cas específic del TDDS, comprèn atributs generals com el color o la forma, però també n’inclou d’específics com la matriu adhesiva o el despreniment del film protector.
- Substàncies relacionades: Identificació d’impureses i productes de degradació i garantia que els seus nivells estiguin dins dels límits acceptables.
Després tenim anàlisis de control de qualitat específiques que són específiques o presenten una gran importància quan es tracta de pegats transdèrmics:
- Cristal·lització de la substància activa: La formació de cristalls és una deficiència de qualitat, ja que podria afectar l’eficàcia i la seguretat del pegat, ja que redueix la quantitat de substància activa disponible per ser alliberada i absorbida per la pell. Una anàlisi qualitativa per a la determinació dels cristalls és crucial.
- Dissolvents residuals: La detecció i quantificació de dissolvents residuals és crítica en els pegats transdèrmics, ja que poden afectar les millores d’adhesió i permeació, i podrien ser necessaris límits més estrictes que els de l’ICH Q3C.
- Extraïbles i lixiviables: a causa de la naturalesa de la forma de dosificació del pegat transdèrmic, la detecció d’extraïbles que es poden extreure de l’estructura multicapa, el dipòsit del fàrmac i l’envàs primari quan hi ha presència d’un dissolvent, i de contaminants que es lixivien al producte farmacològic és vital.
- Propietats adhesives: Específiques per als pegats transdèrmics, les propietats d’adhesió/cohesió s’han de caracteritzar i controlar satisfactòriament per garantir que el pegat romangui adherit a la pell durant el temps requerit. Inclouen anàlisis com ara proves de força de pelament, proves de força adhesiva, proves d’adherència, etc. amb equips que Kymos podria adaptar i implementar mètodes per a ells.
- Microbiologia: Depenent de l’aplicació, les proves d’esterilitat són de vital importància i també poden requerir l’anàlisi de microorganismes i la investigació de patògens específics.
- Prova d’alliberament in vitro (IVRT)/prova de dissolució: Per complir les especificacions requerides per a l’administració consistent i controlada de fàrmacs, és obligatori mesurar la velocitat d’alliberament del fàrmac des del pegat. Tal com s’indica a les directrius de l’EMA, les proves d’alliberament i dissolució in vitro es descriuen com el mateix mètode analític quan es tracta de TDDS. Aquesta prova es realitza mitjançant l’aparell de prova de dissolució de classe 2 de paleta de Kymos, que utilitza una membrana especialitzada per evitar que el pegat suri en el medi de dissolució. Per a aplicacions específiques, també hi ha disponibles cèl·lules de Franz de difusió vertical.
- Prova de permeació in vitro (IVPT): Aquests estudis consisteixen a provar el pegat en membranes sintètiques o biològiques per mesurar la penetració del fàrmac a través de la pell i, seguint la guia, es poden dur a terme durant la fase de desenvolupament de la formulació, estudis d’estabilitat i després de qualsevol canvi en els excipients del medicament. A Kymos, aquesta prova s’utilitza com a indicador de rendiment del medicament i es fa mitjançant cèl·lules de Franz de difusió vertical i seguint la metodologia actualitzada a l’esborrany de la guia de l’EMA del 2018.
- Estudis d’estabilitat: La guia de l’EMA especifica que els estudis d’estabilitat dels pegats transdèrmics han d’incloure proves de rendiment pel que fa a la dissolució, l’alliberament del fàrmac i les proves de permeació i adhesió a la pell. A Kymos realitzem proves d’estabilitat ICH, estudis continus i en ús, condicions d’emmagatzematge en temps real (inclosos els cicles de temperatura) i proves d’estrès.
Conclusions
Els pegats transdèrmics proporcionen un mètode únic i eficient per alliberar substàncies actives directament al torrent sanguini a través de la pell. Aquest alliberament controlat del fàrmac i l’absorció sistèmica presenten reptes diferents per garantir la qualitat, l’eficàcia i la seguretat, i per aquesta mateixa raó, organismes reguladors com l’EMA han establert directrius específiques per garantir estàndards rigorosos per a ells.
Kymos Group pot proporcionar suport durant tot el cicle de vida dels productes farmacèutics TDDS, des del desenvolupament de la formulació i les estabilitats fins a les anàlisis i reformulacions rutinàries. Tenim experiència en l’anàlisi d’AQC referenciats a la guia, així com en estudis IVRT/IVPT, i som una de les poques CRO que ofereix estudis certificats tant per GLP com per GMP relacionats amb els pegats transdèrmics.
Prèviament hem analitzat pegats transdèrmics per al tractament del dolor crònic (fentanil) i del càncer (irinotecan), i podem realitzar l’anàlisi d’altres TDDS de tractament crònic o a llarg termini com ara:
- Medicaments per al tractament de l’Alzheimer, el Parkinson, processos degeneratius, etc.
- fàrmacs psicotròpics
- Fàrmacs per al tractament del dolor
- anticonceptius
- Nicotina per deixar de fumar
- teràpies hormonals
- Mareig per moviment (escopolamina)
Si necessiteu ajuda amb els vostres projectes de CMC o bioanàlisi, poseu-vos en contacte amb nosaltres o envieu-nos un correu electrònic a commercial@kymos.com .
