A l’hora de desenvolupar i llançar productes farmacèutics al mercat, garantir la seva seguretat i eficàcia és de vital importància. Determinar el perfil d’impureses és imprescindible, i una part vital d’això és l’anàlisi i l’avaluació de les substàncies extraïbles i lixiviables (E&L) resultants de la interacció dels productes farmacèutics i l’envàs (sistemes de tancament d’envasos, CSS), els components de fabricació i els sistemes d’administració de fàrmacs.
En aquest article, explorem què són els extractables i els lixiviables i les seves diferències, com realitzem estudis d’E&L a Kymos i una visió general de la seva situació reguladora actual i la futura ICH Q3E prevista per al 2024-2025.
Què són els extraïbles i els lixiviables?
Com s’ha introduït anteriorment, els extractables i els lixiviables són impureses produïdes a partir de les interaccions químiques del producte final i de les parts implicades esmentades anteriorment, però tenen diferències clau entre elles.
Els extractables són espècies químiques orgàniques o inorgàniques que es poden “extreure” de materials d’envasament, components de fabricació o sistemes d’administració de fàrmacs mitjançant condicions d’estrès de laboratori com ara dissolvents forts, temperatures accelerades o exagerades o exposició superficial. Aquestes condicions simulen els pitjors escenaris, i les substàncies es caracteritzen, identifiquen i s’avalua el seu perfil de seguretat i toxicologia.
Els lixiviables , en canvi, són espècies químiques orgàniques o inorgàniques que es “lixivien” o s’alliberen en condicions d’emmagatzematge normals durant la vida útil normal del producte farmacèutic. Aquests lixiviables poden afectar la salut humana i l’eficàcia dels fàrmacs, i s’han de controlar els límits de seguretat. Si bé els extraïbles representen riscos potencials, els lixiviables són els contaminants reals als quals els pacients poden estar exposats durant el cicle de vida del producte.
Disseny d’un estudi d’E&L
Donats els processos complexos implicats en la producció de productes farmacèutics moderns i el gran nombre de possibles lixiviables, dissenyar un estudi d’E&L implica un procés complet i estructurat que és essencial per garantir la seguretat del pacient i l’eficàcia del medicament.
Aquests estudis comprenen dues parts principals i diferenciades (materials extraïbles i lixiviables) que estan relacionades i vinculades. L’estudi dels materials extraïbles identifica les impureses que podrien afectar el producte farmacèutic i estableix la base sobre la qual es durà a terme l’estudi dels materials lixiviables.
La part d’extraïbles de l’estudi d’E&L es duu a terme amb cada component de l’envàs primari individualment, realitzant l’extracció amb dissolvents adequats. Depenent del tipus de sistema d’emmagatzematge, el nombre de components a analitzar variarà, i també cal tenir en compte l’envàs secundari i terciari. A Kymos Group realitzem l’extracció mitjançant tècniques com ara reflux, Soxhlet o sonicació, i manipulem les mostres amb diferents dissolvents. També realitzem estudis de simulació, en què es comparen mostres fresques i caducades del producte farmacèutic acabat, per tal de determinar si el producte en si ha actuat com a dissolvent. A continuació, la mostra s’analitza mitjançant tècniques específiques en funció del tipus de compost: volàtil, semivolàtil o no volàtil.
- Cribratge semiquantitatiu de compostos orgànics volàtils i semivolàtils :
- Instrumentació GC/MS amb introducció de mostres per injecció directa i ionització per impacte electrònic
- Instrumentació GC/MS amb introducció de mostres en espai de capçalera i ionització per impacte electrònic
- Base de dades NIST per ajudar en la identificació
- Cribratge semiquantitatiu de compostos orgànics no volàtils :
- Detector Orbitrap LC/HRMS, HPLC/UPLC MS (electroaspersió i ionització química a pressió atmosfèrica) i LC/UV-vis
- Identificació de flux de treball compost específic mitjançant l’anàlisi LC-HRMS i el programari Compound Discoverer
- Cribratge semiquantitatiu de compostos inorgànics/elementals :
- Instrumentació ICP-MS amb mostrejadors automàtics d’alta capacitat
Un cop finalitzat l’estudi dels extractables, es realitza l’avaluació de riscos i l’avaluació toxicològica. Aquests estudis determinen els compostos potencialment perillosos que podrien ser lixiviats al producte final i el seu límit d’especificació. En la fase de lixiviats, s’analitzen les mostres per a la detecció d’aquells compostos que es van identificar en l’estudi previ d’extraïbles i l’avaluació del risc i la toxicologia com a potencialment perillosos (desenvolupem i validem mètodes per a ells). També podem realitzar anàlisis de cribratge no dirigides per a lixiviats inesperats que es puguin generar, ja que aquest tipus d’estudis no dirigits són cada cop més importants, especialment per a formes de dosificació parenterals i oftàlmiques.
Aquest darrer tipus d’anàlisi es realitza mitjançant mètodes de cribratge idèntics als que es duen a terme per a les substàncies extraïbles, i el principal benefici és que no hi ha desenvolupament de mètodes i no es passarà per alt cap lixiviable, ja que detectarem qualsevol possible lixiviable. Kymos Group és capaç d’adaptar-se al perfil de risc del producte farmacèutic i ajuda el client a triar una estratègia de lixiviables dirigida o no dirigida.
Futur de l’anàlisi E&L: Guia ICH Q3E
Tot i que es realitzen i són obligatoris estudis d’E&L en productes farmacèutics, actualment no hi ha cap guia de l’ICH específica per a materials extraïbles i lixiviables. Si bé hi ha directrius que aborden altres impureses rellevants (ICH M7, ICH Q3C i ICH Q3D), cal un document harmonitzat centrat en les proves d’E&L, les avaluacions de riscos i els límits basats en la seguretat.
Per respondre a aquesta manca d’un marc estructurat, el comitè d’experts de l’ICH ha estat preparant un nou esborrany de directrius que es centrarà específicament en els materials extraïbles i lixiviables i que es preveu que es publiqui entre el 2024 i el 2025.
Aquesta nova directriu titulada ICH Q3E avaluarà els següents punts:
- Estratègies de control: Desenvolupar principis científics i basats en el risc per a estratègies i estudis de control d’E&L en sistemes de tancament d’envasos, sistemes de fabricació i dispositius d’administració de fàrmacs.
- Llindars harmonitzats: Llindars estandarditzats i a prova de futur per a la notificació i identificació d’E&L i lixiviables qualificats.
- Límits de seguretat: establir límits de seguretat en funció de la via d’administració, la indicació del fàrmac i l’exposició del pacient.
- Opcions de mitigació : Investigar opcions addicionals per mitigar i controlar els lixiviables derivats del procés.
- Alineació amb les directrius existents: utilitzeu els principis existents per alinear la Q3E amb les directrius actuals sobre impureses de l’ICH (Q3A-D, M7) i els estàndards nacionals i regionals.
Conclusions
L’anàlisi d’E&L és un component vital per garantir la seguretat i l’eficàcia dels productes farmacèutics. A Kymos Group, ens comprometem a proporcionar estudis d’E&L d’alta qualitat per ajudar els nostres clients a complir els requisits reglamentaris i protegir la salut dels pacients.
Amb la propera guia ICH Q3E, la indústria es beneficiarà d’un marc harmonitzat que millora la fiabilitat i la coherència de les anàlisis E&L, però també necessitarà un soci fiable que compleixi aquests nous requisits reglamentaris.
Si necessiteu ajuda amb els vostres projectes d’extraïbles i lixiviables, poseu-vos en contacte amb nosaltres o envieu-nos un correu electrònic a commercial@kymos.com per obtenir més informació sobre els nostres serveis.
