尽管生物类似药的开发历来困难、昂贵且耗时，但它们是改善患者获得救命生物疗法的解决方案。传统上，验证性 III 期比较疗效和安全性 (CES) 研究被视为批准的标准要求，但这一情况最近发生了变化。
2025 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 均发布了重大更新，确认在大多数情况下，将不再需要验证性 III 期临床试验。取而代之的是，由药代动力学 (PK) 以及（在相关情况下）药效学 (PD) 研究支持的稳健分析可比性数据，将成为生物类似药申报的必要标准。
核心要点
- EMA 和 FDA 不再要求大多数生物类似药进行昂贵的 III 期疗效试验。
- 分析可比性、PK/PD 研究和免疫原性测试现在是生物类似药开发的核心
- 全球监管机构正趋于一致，以促进患者获取药物并加速生物类似药的开发。
- 这为开发者降低成本和缩短周期创造了机会，但也对稳健的分析以及智能、快速的开发规划提出了更高要求。
在本文中，我们回顾了这些监管变化对生物类似药开发者的意义，为什么分析可比性和 PK/PD 研究现在成为焦点，以及 Kymos 集团如何帮助企业应对这一新的开发路径。
监管变革：EMA 与 FDA 的一致性
根据 EMA 的《生物类似药开发中定制化临床方法的思考论文草案》，通过详尽的研究证明结构、功能和药代动力学 (PK) 的高度相似性，可以推断出临床疗效。因此，结构、功能和 PK 的可比性数据是生物类似药批准的主要要求。仅当化合物的作用机制尚不明确，或已识别的结构和功能差异可能影响临床结果时，才需要进行比较临床疗效研究 (CES)。
同样，FDA 最近受理了首个豁免单克隆抗体生物类似药临床疗效研究的申请。与此同时，FDA 发布了《比较分析评估及其他质量相关考虑因素》指南，其中详尽而详细地描述了证明生物类似药与其参照产品之间无缝可比性的分析要求。
在实践中，这意味着 CES 研究不再是默认要求。相反，监管机构现在希望开发者依靠来自分析数据、功能测定、PK/PD 研究和免疫原性测试的“证据总和”方法来确立生物相似性。除 EMA 和 FDA 外，世界卫生组织 (WHO) 或加拿大卫生部等其他监管机构也在修订其指南以减少不必要的临床试验，从而建立一个协调的全球框架。
从 III 期临床到分析与 PK/PD
为何重新考虑 III 期研究
大型 CES 研究历来耗费时间和资源，需要数百名患者、昂贵的参照药采购以及长期的随访。然而，监管经验表明，符合生物相似性标准的候选药物在 III 期临床中极少表现出具有临床意义的差异。
因此，生物类似药开发的新标准由以下部分组成：
分析可比性
全面的理化和功能表征是基础。开发者必须：
- 评估一级至四级结构、翻译后修饰以及产品相关变体。
- 使用正交的、最先进的分析方法。
- 测试参照产品和生物类似药的多个批次，以了解变异性。
- 应用基于风险的方法来识别关键质量属性 (CQA) 并将其与临床表现联系起来。
PK 和 PD 研究
人体 PK 研究仍然至关重要，通常设计为单剂量交叉研究，以比较生物类似药与参照产品之间的吸收和消除。如果有经过验证的替代标志物，则可以使用 PD 终点。免疫原性数据通常与 PK 数据同时收集。
免疫原性评估
必须测量结合和中和抗药物抗体（ADA、NAb），以排除可能影响疗效或安全性的免疫反应。目前的指南建议采用分层方法：筛选结合抗体、验证性测试，以及在需要时进行中和活性的表征。
这三个部分共同提供了证明生物相似性所需的“证据总和”，无需进行大型疗效试验。
这对生物类似药开发者意味着什么
这一监管变化为生物类似药开发者打开了新的大门并带来了机遇，但也提高了在某些领域的期望。一方面，摆脱强制性 III 期试验将加速开发并扩大生物类似药市场的参与度。另一方面，它对分析水平提出了更高要求，需要更周密的规划以及与监管机构的紧密配合。
机遇
- 更低的成本和更快的周期： 取消 III 期研究可缩短数年的开发时间。
- 更大的市场参与度： 中小型生物制药公司现在可以在生物类似药领域进行竞争。
- 监管明确性： 全球指南的协调一致使开发路径更具可预测性。
- 现实案例： 最近已有几种生物类似药在没有 III 期试验的情况下获得批准，这表明精简路径不仅是理论上的，而且已被监管机构付诸实施。
新要求
- 更高的分析标准： 灵敏的正交方法和全面的风险评估是强制性的。
- 早期规划： 建议在开始关键性研究之前达成预先商定的相似性评估方案。
- 稳健的生产控制： 商业批次的一致性对于支持相似性声明至关重要。
- 监管沟通： 建议尽早与 EMA 或 FDA 进行科学咨询会议，以就研究设计达成一致并避免意外情况。
何时仍可能需要 III 期临床
虽然现在的默认预期是“无需 CES”，但在某些情况下仍可能要求进行临床疗效试验。对于作用机制不明确或复杂的药物，或者在分析数据和功能测定不足以预测临床表现的情况下，可能仍需要 III 期研究。同样，PK 研究期间出现的意外免疫原性信号也可能需要额外的疗效和安全性数据。
Kymos 集团如何提供帮助
Kymos 集团提供全方位的服务，支持生物类似药开发者应对这一新的监管形势：
- 分析可比性： 全面的 CMC 表征，包括 GMP 条件下的理化、功能和效力测定。了解更多关于我们 CMC 分析服务的信息
- 生物分析与 PK 研究： 由我们位于西班牙和德国的实验室提供符合 GLP 标准的 PK 和免疫原性测试（ADA、NAb）。探索我们的免疫原性测试能力
- 集成解决方案： 与专业临床单位的合作使我们能够提供完整的 PK/PD 研究，将临床执行与内部生物分析相结合。
- 监管专业知识： 我们的团队设计符合 EMA、FDA 和 ICH 指南的适用性研究，确保您的结果符合申报要求。
结论
近年来生物类似药市场发展迅速，这一变化标志着其开发模式的范式转移。通过降低大型 III 期试验的重要性，监管机构正在强调一种以科学为驱动、以效率为中心的方法，重点关注稳健的分析和智能的开发规划。
这一新的生物类似药环境为开发者带来了机遇，也凸显了依靠 Kymos 等值得信赖的分析合作伙伴的重要性。我们的欧洲实验室提供端到端的分析可比性、生物分析和 PK/PD 能力，满足所需标准。
这些优势共同使我们能够帮助那些需要满足新期望、缩短上市时间并保持监管合规性的生物类似药开发者。
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