Els productes biològics i els medicaments de teràpies avançades (MTPA) estan revolucionant el futur de la medicina, i la seva seguretat i eficàcia són dues prioritats principals. Un aspecte clau d’aquest procés és la resposta immunitària que poden desencadenar , especialment la generació d’anticossos neutralitzants (NAbs) . Aquests anticossos tenen un impacte important en el rendiment dels fàrmacs; poden alterar i fins i tot inhibir la seva acció terapèutica; per tant, les proves d’immunogenicitat són un aspecte crucial del desenvolupament de productes biològics i MTPA.
En aquest article, recapitulem què són els anticossos neutralitzants , per què és important fer-ne proves, com es detecten , les directrius actuals a seguir per a les seves proves i com Kymos pot donar suport a les vostres necessitats de proves de NAb .
Què són els anticossos neutralitzants?
Els anticossos neutralitzants són un tipus específic d’anticossos antifàrmacs (ADA) . Mentre que els ADA d’unió s’uneixen a la molècula terapèutica sense afectar necessàriament la seva funció, els NAbs bloquegen l’activitat biològica del fàrmac, alterant potencialment la seva eficàcia .
La seva presència pot conduir a una resposta terapèutica reduïda, fracàs del tractament o fins i tot efectes adversos, especialment en règims de dosificació a llarg termini o repetits. Per aquestes raons, la identificació i caracterització dels NAbs és essencial durant el desenvolupament de fàrmacs .
Quan és necessària la prova de NAb?
La prova de NAb normalment es requereix per a qualsevol producte que tingui el potencial d’induir una resposta immunitària , incloent-hi:
- Anticossos monoclonals (mAb)
- Proteïnes terapèutiques com ara enzims, hormones o citocines
- Teràpies gèniques i teràpies basades en oligonucleòtids
- Virus oncolítics i teràpies basades en vectors virals
- Biosimilars
- Vacunes (centrades en la resposta de protecció immunitària)
La creixent complexitat d’aquestes modalitats terapèutiques ha fet que les proves de NAb siguin més rellevants i continuaran creixent en els propers anys.
Com es detecten els anticossos neutralitzants?
La detecció de NAb normalment segueix una estratègia de diversos passos dins d’un marc més ampli de proves d’immunogenicitat . El procés sol incloure:
- Cribratge d’ADA mitjançant un assaig de fixació de lligands pont (per exemple, ELISA o ECLA ). Es detecten tant anticossos de fixació com neutralitzants, però no es diferencien en aquesta etapa.
- Prova confirmatòria de mostres positives per determinar l’especificitat a la molècula terapèutica mitjançant un assaig competitiu d’unió a lligands.
- Titració per avaluar semiquantitativament la concentració d’ADA mitjançant assaig d’unió a lligands.
- Proves de NAb només en mostres confirmades positives per a l’ADA per determinar el seu impacte funcional sobre el fàrmac . En aquest cas, s’utilitzen dos formats generals d’assaigs per a les proves de NAb :
-
- Assajos basats en cèl·lules (CBA): Aquests tipus d’assajos es consideren el patró d’or perquè proporcionen una avaluació quantitativa de la inhibició funcional de l’activitat biològica del fàrmac en un sistema cel·lular (per exemple, creixement cel·lular, apoptosi o assaigs de gens reporters). La seva rellevància fisiològica els converteix en l’opció preferida per la majoria d’agències reguladores.
- Assajos d’unió a lligands (LBA): Aquests no es basen en cèl·lules i s’utilitzen normalment quan els CBA no són factibles . Els LBA solen ser assaigs d’unió competitius i, tot i que són més ràpids de realitzar, poden ser menys predictius de l’activitat neutralitzant in vivo .
Quines directrius s’apliquen a la determinació de NAb?
Les proves d’anticossos neutralitzants es regeixen per marcs i directrius reguladores establertes. Les més rellevants són:
- FDA (2019) – Proves d’immunogenicitat de productes proteics terapèutics : recomana un enfocament basat en el risc i dóna suport a les proves de beneficis terapèutics (CBA) com a mètode preferit . La guia suggereix la validació de les CBA, incloent-hi la sensibilitat, l’especificitat i la tolerància als fàrmacs.
- EMA (2017) – Guia sobre l’avaluació de la immunogenicitat de proteïnes terapèutiques derivades de la biotecnologia : destaca la importància de la determinació de NAb en el mecanisme d’acció del fàrmac. Aquesta guia requereix proves de NAb si es detecten ADA i es consideren potencialment clínicament rellevants.
- ICH S6(R1) (2011) : se centra en consideracions d’immunogenicitat preclínica i dóna suport a l’avaluació basada en el risc en les primeres etapes de desenvolupament.
Conclusió: una eina crítica en el desenvolupament de productes biològics
La determinació de NAb és un pas crític en el desenvolupament i el seguiment de teràpies biològiques, una eina que garanteix la seguretat, l’eficàcia i la consistència terapèutica en el desenvolupament de teràpies biològiques . Amb l’auge de noves modalitats de teràpies com ara els tractaments gènics i cel·lulars, comprendre i mitigar la immunogenicitat és i serà essencial per a l’eficàcia dels fàrmacs i la seguretat dels pacients .
Integrar una estratègia d’immunogenicitat robusta en les primeres etapes del desenvolupament (i refinar-la en etapes posteriors) pot reduir significativament el risc de fracassos en etapes avançades, accelerar el temps de comercialització i donar suport a l’aprovació reguladora . Per aquest motiu, tenir un soci de confiança és vital.
Com pot Kymos donar suport als vostres estudis d’immunogenicitat?
A Kymos Group, oferim un suport integral per a les proves d’immunogenicitat en totes les etapes de desenvolupament , des de les primeres etapes d’R+D fins a les fases clíniques pivotals. Amb l’obertura del nostre nou Laboratori d’Assajos Cel·lulars GLP a Alemanya , hem ampliat significativament les nostres capacitats en productes biològics, incloent-hi:
- Perfil complet d’immunogenicitat:
- Anticossos antifàrmacs d’unió ( ADA )
- Anticossos neutralitzants ( NAbs )
- Expertesa en :
- Anticossos monoclonals innovadors
- Biosimilars
- Pèptids terapèutics
- Oligonucleòtids
- Vectors virals i virus oncolítics
Els nostres equips, tant a Alemanya com a Espanya, poden donar suport a la implementació , validació o desenvolupament complet d’assajos de mètodes des de zero , tot d’acord amb les directrius bioanalítiques de l’EMA i la FDA . Tant si el vostre estudi requereix una exploració adequada per al seu propòsit com si compleix plenament les normes en condicions de GLP , Kymos ofereix solucions personalitzades i basades en la ciència a tot Europa.
Més informació sobre els nostres serveis d’immunogenicitat i anticossos neutralitzants: https://kymos.com/services/pre-clinical-clinical-services/bioanalysis-immunogenicity-of-biologics-biosimilars/
Bibliografia
- Departament de Salut i Serveis Humans dels Estats Units. Administració d’Aliments i Medicaments. Centre per a l’Avaluació i Recerca de Medicaments (CDER). Centre per a l’Avaluació i Recerca de Biològics (CBER) . Proves d’immunogenicitat de productes proteics terapèutics: desenvolupament i validació d’assajos per a la detecció d’anticossos antifàrmacs. Guia per a la indústria (2019) https://www.fda.gov/media/119788/download
- Comitè de Medicaments d’Ús Humà (CHMP). Guia sobre l’avaluació de la immunogenicitat de proteïnes terapèutiques (2017) . EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- Directrius ICH S6 (R1): avaluació preclínica de la seguretat dels productes farmacèutics derivats de la biotecnologia (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998.
