Tot i que el desenvolupament de biosimilars ha estat històricament difícil, costós i requereix molt de temps, són la solució per millorar l’accés dels pacients a teràpies biològiques que salven vides. Tradicionalment, els estudis confirmatoris de fase III d’eficàcia i seguretat comparatives (CES) es consideraven un requisit estàndard per a l’aprovació, però això ha canviat recentment.
El 2025, tant la Food and Drug Administration (FDA) dels Estats Units com l’Agència Europea de Medicaments (EMA) van publicar importants actualitzacions que confirmaven que, en la majoria dels casos, ja no caldran assajos confirmatoris de fase III. En canvi, les dades de comparabilitat analítica robustes, recolzades per estudis farmacocinètics (FC) i, si escau, farmacodinàmics (PD), seran l’estàndard requerit per a les presentacions de biosimilars.
Conclusions clau
- L’EMA i la FDA ja no exigeixen assajos d’eficàcia de fase III, que són costosos, per a la majoria de biosimilars.
- La comparabilitat analítica, els estudis farmacocinètics/farmacològics i les proves d’immunogenicitat són ara el nucli del desenvolupament de biosimilars.
- Els reguladors globals s’estan alineant per facilitar l’accés dels pacients i accelerar el desenvolupament de biosimilars.
- Això crea oportunitats perquè els desenvolupadors redueixin costos i terminis, però exigeix anàlisis robustes i una planificació del desenvolupament intel·ligent i ràpida.
En aquest article, recapitulem què signifiquen aquests canvis normatius per als desenvolupadors de biosimilars, per què la comparabilitat analítica i els estudis farmacocinètics/farmacològics són ara el centre d’atenció i com Kymos Group pot ajudar les empreses a navegar per aquest nou camí de desenvolupament.
El canvi regulador: l’alineació de l’EMA i la FDA
Segons l’ esborrany del document de reflexió de l’EMA sobre un enfocament clínic a mida en el desenvolupament de biosimilars , demostrar una alta similitud en estructura, funció i farmacocinètica (PK) mitjançant estudis exhaustius permet inferir l’eficàcia clínica. Per tant, les dades de comparabilitat d’estructura, funció i farmacocinètica són els requisits principals per a l’aprovació de biosimilars. Els estudis comparatius d’eficàcia clínica (CES) només són necessaris quan el mecanisme d’acció del compost no es coneix bé o quan les diferències estructurals i funcionals identificades poden afectar els resultats clínics.
De la mateixa manera, la FDA ha acceptat recentment la seva primera sol·licitud per renunciar als estudis d’eficàcia clínica per a biosimilars d’anticossos monoclonals. Això va ocórrer en paral·lel amb la publicació de la guia de la FDA sobre Avaluació Analítica Comparativa i Altres Consideracions Relacionades amb la Qualitat , que proporciona una descripció exhaustiva i detallada dels requisits analítics per demostrar una comparabilitat perfecta entre un biosimilar i el seu producte de referència.
A la pràctica, això significa que els estudis CES ja no són el requisit per defecte. En canvi, les agències ara esperen que els desenvolupadors es basin en un enfocament de “totalitat de l’evidència” procedent de dades analítiques, assaigs funcionals, estudis farmacocinètics/farmacològics i proves d’immunogenicitat per establir la biosimilaritat. A més de l’EMA i la FDA, altres reguladors, com l’OMS o Health Canada, també estan revisant les seves directrius per reduir els assajos clínics innecessaris, creant així un marc global harmonitzat.
De la Fase III a l’Analítica i la Farmacèutica/Farmacètica
Per què s’estan reconsiderant els estudis de fase III
Els grans estudis CES han requerit històricament molt de temps i recursos, i han requerit centenars de pacients, una costosa obtenció de comparadors i llargs períodes de seguiment. Tot i això, l’experiència reguladora demostra que els productes que compleixen els estàndards de biosimilaritat poques vegades revelen diferències clínicament significatives en la Fase III.
Per aquest motiu, el nou estàndard per al desenvolupament de biosimilars està format per:
Comparabilitat analítica
La caracterització fisicoquímica i funcional exhaustiva és la base. Els desenvolupadors han de:
- Avaluar l’estructura primària i quaternària, les modificacions posttraduccionals i les variants relacionades amb el producte.
- Utilitzar mètodes analítics ortogonals i d’última generació.
- Proveu diversos lots tant del producte de referència com del biosimilar per comprendre la variabilitat.
- Aplicar un enfocament basat en el risc per identificar els atributs crítics de qualitat (CQA) i vincular-los al rendiment clínic.
Estudis farmacocinètics i farmacodinàmics
Els estudis farmacocinètics humans continuen sent essencials, sovint dissenyats com a estudis creuats de dosi única per comparar l’absorció i l’eliminació entre el biosimilar i el producte de referència. Es poden utilitzar punts finals de PD si hi ha disponible un marcador subrogat validat. Les dades d’immunogenicitat es recopilen normalment juntament amb la farmacocinètica.
Avaluació de la immunogenicitat
Cal mesurar els anticossos antifàrmac d’unió i neutralitzants (ADA, NAbs) per descartar respostes immunitàries que podrien afectar l’eficàcia o la seguretat. Les directrius actuals recomanen un enfocament per nivells: detecció d’anticossos d’unió, proves confirmatòries i caracterització de l’activitat neutralitzant quan calgui.
Juntes, aquestes tres parts proporcionen la “totalitat de l’evidència” necessària per demostrar la biosimilaritat sense necessitat de grans assajos d’eficàcia.
Què significa això per als desenvolupadors de biosimilars
Aquest canvi regulatori obre noves portes i presenta oportunitats per als desenvolupadors de biosimilars, però també augmenta les expectatives en certes àrees. D’una banda, el canvi dels assajos obligatoris de fase III accelerarà els desenvolupaments i ampliarà la participació en el mercat de biosimilars. D’altra banda, crea expectatives analítiques més elevades, una planificació acurada i una estreta alineació amb les agències reguladores.
Oportunitats
- Costos més baixos i terminis més ràpids: l’eliminació dels estudis de fase III pot reduir el desenvolupament en diversos anys.
- Major participació al mercat: les empreses biofarmacèutiques més petites i mitjanes ara poden competir en l’espai dels biosimilars.
- Claritat normativa: l’harmonització de les directrius globals permet una via de desenvolupament més predictible.
- Precedents del món real: Diversos biosimilars recents ja han estat aprovats sense assajos de fase III, cosa que demostra que les vies simplificades no són només teòriques, sinó que els reguladors ja les estan implementant.
Noves demandes
- Estàndards analítics més alts: són obligatoris mètodes sensibles i ortogonals, així com avaluacions de riscos exhaustives.
- Planificació inicial: Es recomana un protocol d’avaluació de similitud preacordat abans de començar els estudis pivotals.
- Controls de fabricació robustos: la consistència dels lots comercials és crucial per donar suport a les afirmacions de similitud.
- Compromís regulador: Es recomanen reunions d’assessorament científic primerenques amb l’EMA o la FDA per alinear els dissenys dels estudis i evitar sorpreses.
Quan encara pot ser necessària la Fase III
Tot i que l’expectativa per defecte ara és “no CES”, encara hi ha situacions en què es poden sol·licitar assajos d’eficàcia clínica. Encara poden ser necessaris estudis de fase III per a productes amb mecanismes d’acció poc clars o complexos, o en casos en què les dades analítiques i els assaigs funcionals no siguin prou predictius del rendiment clínic. De la mateixa manera, els senyals d’immunogenicitat inesperats durant els estudis farmacocinètics també podrien requerir dades addicionals d’eficàcia i seguretat.
Com Kymos Group pot ajudar
Kymos Group ofereix una gamma completa de serveis per donar suport als desenvolupadors de biosimilars en aquesta nova situació reguladora:
- Comparabilitat analítica: Caracterització exhaustiva de les CMC, incloent-hi assaigs fisicoquímics, funcionals i de potència sota les bones pràctiques de fabricació (GMP). Més informació sobre els nostres serveis d’anàlisi CMC
- Bioanàlisi i estudis farmacocinètics: proves farmacocinètiques i d'immunogenicitat (ADA, NAb) conformes amb les GLP dels nostres laboratoris a Espanya i Alemanya. Exploreu les nostres capacitats de proves d’immunogenicitat
- Solucions integrades: Les col·laboracions amb unitats clíniques especialitzades ens permeten oferir estudis farmacocinètics/farmacològics complets, combinant l’execució clínica amb la bioanàlisi interna.
- Experiència normativa: Els nostres equips dissenyen estudis adequats a les directrius de l’EMA, la FDA i l’ICH, garantint que els vostres resultats estiguin llestos per a la presentació.
Conclusions
El mercat de biosimilars ha evolucionat ràpidament en els darrers anys, i aquest canvi marca un canvi de paradigma en el seu desenvolupament. En reduir la importància dels grans assajos de fase III, les agències estan emfatitzant un enfocament basat en la ciència i centrat en l’eficiència que se centra en anàlisis robustes i una planificació intel·ligent del desenvolupament.
Aquest nou entorn biosimilar presenta oportunitats per als desenvolupadors i destaca la importància de confiar en socis analítics de confiança com Kymos. Els nostres laboratoris europeus ofereixen comparabilitat analítica integral, bioanàlisi i capacitats farmacocinètiques/farmacèutiques (PK/PD), complint els estàndards requerits.
Juntes, aquestes fortaleses ens permeten ajudar els desenvolupadors de biosimilars que necessiten complir noves expectatives i reduir el seu temps de comercialització, tot mantenint el compliment normatiu.
Poseu-vos en contacte amb nosaltres avui mateix per parlar de com podem donar suport al vostre programa de biosimilars i ajudar-vos a aprofitar les darreres actualitzacions normatives.
