生物制品和先进治疗药物 (ATMPs) 正在彻底改变医学的未来，其安全性和有效性是重中之重。这一过程的一个关键方面是它们可能引发的免疫反应，特别是中和抗体 (NAbs) 的产生。这些抗体对药物性能有重要影响；它们可能改变甚至抑制其治疗作用；因此，免疫原性检测是生物制品和 ATMPs 开发的一个至关重要的环节
在本文中，我们综述了什么是中和抗体、为什么要对其进行检测、如何检测它们、目前检测需遵循的指南，以及 Kymos 如何支持您的 NAb 检测需求。
什么是中和抗体？
中和抗体是一种特定类型的抗药物抗体 (ADAs)。结合型 ADAs 与治疗分子结合但不一定损害其功能，而 NAbs 会阻断药物的生物活性，从而可能改变其疗效。
它们的存在可能导致治疗反应降低、治疗失败，甚至产生不良反应，特别是在长期或重复给药方案中。出于这些原因，在药物开发过程中识别和表征 NAbs 至关重要。
何时需要进行 NAb 检测？
NAb 检测通常针对任何具有诱导免疫反应潜力的产品，包括：
- 单克隆抗体 (mAbs)
- 治疗性蛋白质，如酶、激素或细胞因子
- 基因疗法和基于寡核苷酸的疗法
- 溶瘤病毒和基于病毒载体的疗法
- 生物类似药
- 疫苗（侧重于免疫保护反应）
这些治疗模式日益增加的复杂性使得 NAb 检测变得更加重要，并且在未来几年将继续增长。
如何检测中和抗体？
NAb 检测通常遵循更广泛的免疫原性检测框架内的多步策略。该过程通常包括：
- 使用桥接配体结合试验（如 ELISA 或 ECLA）筛选 ADAs。在此阶段会检测到结合抗体和中和抗体，但不会进行区分
- 阳性样本的确认试验，使用竞争性配体结合试验确定对治疗分子的特异性。
- 滴定法，通过配体结合试验半定量评估 ADA 浓度。
- 仅对确认的 ADA 阳性样本进行 NAb 检测，以确定其对药物的功能影响。在这种情况下，NAb 检测采用两种通用的分析格式：
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- 基于细胞的分析 (CBAs)： 这类分析被认为是金标准，因为它们提供了在细胞系统中对药物生物活性功能抑制的定量评估（例如细胞生长、凋亡或报告基因分析）。它们的生理相关性使其成为大多数监管机构的首选。
- 配体结合分析 (LBAs)：这些是非细胞基的，通常在 CBAs 不可行时使用。LBAs 通常是竞争性结合分析，虽然执行速度更快，但对体内中和活性的预测性可能较低。
哪些指南适用于 NAb 测定？
中和抗体检测受既定的监管框架和指南管辖。最相关的包括：
- FDA (2019) – 治疗性蛋白产品的免疫原性检测：建议采用基于风险的方法，并支持将 CBAs 作为首选方法。该指南建议进行 CBA 验证，包括灵敏度、特异性和药物耐受性。
- EMA (2017) – 生物技术衍生治疗性蛋白免疫原性评估指南：强调了 NAb 测定在药物作用机制中的重要性。该指南要求，如果检测到 ADAs 且认为具有潜在临床相关性，则必须进行 NAb 检测。
- ICH S6(R1) (2011) – 侧重于临床前免疫原性考虑，并支持在早期开发阶段进行基于风险的评估。
结论：生物制品开发中的关键工具
NAb 测定是生物疗法开发和监测中的关键步骤，是确保生物疗法开发过程中安全性、有效性和治疗一致性的工具。随着基因和细胞治疗等新模式疗法的兴起，理解和减轻免疫原性对于药物疗效和患者安全至关重要，且将一直如此。
在开发早期整合稳健的免疫原性策略（并在后期阶段进行完善）可以显著降低后期失败的风险，缩短上市时间，并支持监管审批。因此，拥有一个值得信赖的合作伙伴至关重要。
Kymos 如何支持您的免疫原性研究？
在 Kymos 集团，我们为所有开发阶段的免疫原性检测提供全面支持，从早期研发到关键临床阶段。随着我们在德国新开设的 GLP 基于细胞的分析实验室，我们显著扩展了在生物制品领域的能力，包括：
- 完整的免疫原性分析：
- 结合型抗药物抗体 (ADAs)
- 中和抗体 (NAbs)
- 专业知识涵盖：
- 创新单克隆抗体
- 生物类似药
- 治疗性多肽
- 寡核苷酸
- 病毒载体和溶瘤病毒
我们在德国和西班牙的团队可以支持方法实施、验证或从零开始的完整分析开发，所有工作均符合 EMA 和 FDA 的生物分析指南。无论您的研究需要适用性探索还是 GLP 条件下的完全监管合规，Kymos 都能在欧洲范围内提供量身定制的、科学驱动的解决方案。
了解更多关于我们的免疫原性及中和抗体服务： https://kymos.com/services/pre-clinical-clinical-services/bioanalysis-immunogenicity-of-biologics-biosimilars/
参考文献
- 美国卫生与公众服务部，食品药品监督管理局，药品审评与研究中心 (CDER)，生物制品审评与研究中心 (CBER)。 治疗性蛋白产品的免疫原性检测——抗药物抗体检测分析的开发与验证。行业指南 (2019) 。 https://www.fda.gov/media/119788/download
- 人用药品委员会 (CHMP)。治疗性蛋白免疫原性评估指南 (2017)。EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1。https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- ICH 指南 S6 (R1) – 生物技术衍生药物的临床前安全性评价 (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998。
