透皮贴剂，又称透皮给药系统 (TDDS)，旨在通过皮肤直接将活性物质以持久且恒定的速率输送到血液中。由于其独特的属性，在控制其质量、有效性和安全性时面临着不同的挑战。在本文中，我们将探讨其工作机制、监管要求，以及 Kymos 集团如何协助您进行质量控制和分析。
透皮贴剂由多层结构组成，通常包括药物贮库、控制膜、粘合层和保护衬垫。当贴剂应用于皮肤时，一种或多种活性物质从贮库中释放，通过控制膜和粘合层扩散，然后穿透完整的皮肤到达全身循环。
与仅旨在影响给药区域的外用产品不同，透皮贴剂旨在产生全身效应，因此在目的、机制和配方复杂性方面有所不同。正因如此，在分析外用产品时，体外释放测试 (IVRT) 和体外渗透测试 (IVPT) 可能允许跳过临床研究（2018 年 EMA 关于“外用产品质量和等效性”的指南草案），但在处理透皮贴剂时，IVRT 和 IVPT 不能替代临床部分。
透皮贴剂的监管概况与测试
如前所述，由于其特性，监管机构已定义了合适的测试来表征和控制透皮贴剂的关键质量属性 (CQA)。
主要的参考框架由欧洲药品管理局 (EMA) 于 2014 年发布：《透皮贴剂质量指南 (EMA/CHMP/608924/2014)》。该文件针对透皮给药系统的新上市许可申请，并概述了为确保安全性、有效性和质量而必须评估的必要测试和 CQA。该文件结合相关的药典单行本以及 ICH 和 CHMP/CVMP 指南，构成了我们透皮贴剂服务目录的基础。
Kymos 集团在透皮贴剂药物产品的整个生命周期内提供全面支持，从配方、开发和稳定性到常规分析和重新配方。我们拥有分析 EMA 指南中提到的 CQA 的经验，例如常规质量控制分析（含量测定、有关物质、外观等）、残留溶剂测定、活性物质结晶、提取物和浸出物测试、IVRT 和 IVPT，以及粘附性能等特定的透皮贴剂测试。
透皮贴剂的 CMC 与质量控制测试
质量控制和 CMC 分析对于确保透皮贴剂的安全性和有效性至关重要。应对包括 TDDS 在内的所有剂型进行的合适测试包括：
- 含量测定：测定透皮贴剂中的药物含量，确保其符合规定的活性物质浓度。
- 外观：评估透皮贴剂的视觉和物理特性，以确保其符合要求的标准。在 TDDS 的特定情况下，它包括颜色或形状等一般属性，但也包括粘合基质或释放衬垫脱离等特定属性。
- 有关物质：识别杂质和降解产物，并确保其含量在可接受的范围内。
此外，我们还有针对透皮贴剂的特定 QC 分析，这些分析具有特殊性或重要性：
- 活性物质结晶：结晶形成是一种质量缺陷，因为它会减少可供释放并被皮肤吸收的活性物质数量，从而影响贴剂的有效性和安全性。进行结晶测定的定性分析至关重要。
- 残留溶剂：残留溶剂的检测和定量在透皮贴剂中至关重要，因为它们可能会影响粘附力和渗透增强，并且可能需要比 ICH Q3C 中更严格的限制。
- 提取物和浸出物：由于透皮贴剂剂型的性质，检测在溶剂存在下可能从多层结构、药物贮库和初级包装中提取出的提取物，以及渗入药物产品中的污染物至关重要。
- 粘附性能：透皮贴剂特有的粘附/内聚性能应进行表征并得到令人满意的控制，以确保贴剂在所需的时间内保持附着在皮肤上。这些包括剥离力测试、粘合强度测试、初粘力测试等分析，Kymos 可以使用相关设备调整并实施这些方法。
- 微生物学：根据应用情况，无菌测试至关重要，还可能需要进行微生物分析和特定病原体调查。
- 体外释放测试 (IVRT)/溶出度测试：为了满足一致且受控的药物输送所需的技术规范，必须测量贴剂的药物释放速率。正如 EMA 指南所述，在处理 TDDS 时，体外释放和溶出度测试被描述为同一种分析方法。该测试使用 Kymos 的 2 类桨法溶出度测试仪进行，该仪器采用专用膜以防止贴剂在溶出介质中漂浮。对于特定应用，还提供垂直扩散 Franz 扩散池。
- 体外渗透测试 (IVPT)：这些研究涉及在合成膜或生物膜上测试贴剂，以测量药物穿透皮肤的情况，并且根据指南，可以在配方开发阶段、稳定性研究以及药物产品辅料发生任何变化后进行。在 Kymos，此项测试被用作药物产品的性能指标，使用垂直扩散 Franz 扩散池并遵循 2018 年 EMA 指南草案中更新的方法进行。
- 稳定性研究：EMA 指南规定，透皮贴剂稳定性研究应包括关于溶出度、药物释放、皮肤渗透测试和粘附力的性能测试。在 Kymos，我们进行 ICH 稳定性测试、持续和使用中研究、实时储存条件（包括温度循环）和应力测试。
结论
透皮贴剂提供了一种独特且高效的方法，通过皮肤将活性物质直接释放到血液中。这种受控的药物释放和全身吸收在确保质量、有效性和安全性方面提出了独特的挑战，正因如此，EMA 等监管机构制定了特定指南，以确保对其执行严格的标准。
Kymos 集团可以在 TDDS 药物产品的整个生命周期内提供支持，从配方开发和稳定性到常规分析和重新配方。我们拥有分析指南中提到的 CQA 以及 IVRT/IVPT 研究的经验，并且是少数几家提供与透皮贴剂相关的 GLP 和 GMP 认证研究的 CRO 之一。
我们之前分析过用于治疗慢性疼痛（芬太尼）和癌症（伊立替康）的透皮贴剂，我们还可以对其他慢性或长期治疗的 TDDS 进行分析，例如：
- 用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、退行性过程等的药物。
- 精神类药物
- 疼痛治疗药物
- 避孕药
- 用于戒烟的尼古丁
- 激素疗法
- 晕动病（东莨菪碱）
如果您需要 CMC 或生物分析项目方面的协助，请联系我们或发送电子邮件至 commercial@kymos.com。
