欧洲药品管理局 (EMA) 于 2024 年 10 月宣布通过了备受期待的关于外用产品质量和等效性的指南。最终文件于 2018 年起草，将于 2025 年 4 月正式生效，官方名称为“局部应用、局部作用皮肤产品质量和等效性指南”。
我们的 IVRT & IVPT 和质量保证部门总结了 EMA 指南中与 IVRT 和 IVPT 相关的最重要方面，将其分为质量建议和治疗等效性部分。最后，他们分享了 Kymos 集团自 2018 年该指南草案发布以来，遵循该指南开展工作的经验。
2024 年 EMA 关于外用产品的新指南是什么？
顾名思义，该指南涉及局部应用和局部作用的皮肤用药，但也可能与其他产品相关，如耳用或眼用制剂，以及局部作用的阴道产品。这项新法规分为质量和等效性建议，并引入了更结构化的皮肤产品评估方法。
关于等效性的第二部分不适用于生物制品、草药制品、通过临床试验证明疗效等效性的产品，以及受试制剂和参比制剂剂型不同的产品。在处理全身吸收剂型（如透皮贴剂）时，这一排除条款尤为重要。
通过这些最新的更新，EMA 强调了一种更结构化、循序渐进的方法，旨在简化证明治疗等效性的过程，重点关注体外（体外释放试验或 IVRT，以及体外渗透试验或 IVPT）和药代动力学 (PK) 方法，这些方法为临床研究提供了节省成本且高效的替代方案。
外用产品的质量建议
该指南中的质量建议适用于新的上市许可申请，以及不受其他指南或相关药典标准涵盖的产品的上市后变更。关于 IVRT 和 IVPT，该指南最相关的方面包括：
药物研发
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处方研发
处方研发应与 QTTP（质量目标产品概况）保持一致，并进行适当的测试以表征和控制 CQA（关键质量属性），如给药便利性、使用期限以及溶出度、IVRT 和（如适用）IVPT 等产品性能。
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产品表征
表征对于促进生命周期管理以及（必要时）产品等效性是必不可少的。关键性能测试应包括混悬剂的溶出度、IVRT，以及（必要时）IVPT。应证明产品性能在储存期间保持稳定。
控制策略
应对药物释放控制至关重要的 CQA 进行仔细管理，并进行 IVRT 和 IVPT（如相关）等测试。如果证明其他参数（如显微镜检查、DSC、流变学）在控制药物释放时更具区分性，则可以使用这些参数。此外，规格中包含的任何性能测试限度（如溶出度、IVRT）必须通过参考已证明疗效和安全性的临床批次来证明其合理性。
稳定性计划
稳定性测试必须确保产品在一段时间内的质量和有效性，通过 IVRT 或其他性能测试确认货架期的一致性。
外用产品的等效性建议
本指南的这一部分适用于希望证明与现有药物具有治疗等效性的新皮肤产品。在进行风险评估后，如果预期对质量、安全性或有效性有潜在影响，它也适用于上市后变更。
该指南还明确指出，“如果申请依赖文献来证明药物的安全性和有效性，则文献的相关性应通过与文献中描述的产品的等效性桥接数据来支持”。
如前所述，EMA 建议采用循序渐进的方法来证明等效性。这使得制药商能够预先知道对其产品（简单制剂如溶液或凝胶，或复杂制剂如乳剂）进行哪些测试，其主要目标是跳过完整的临床研究。
在决定选择哪种方法和决策树时，EMA 会考虑皮肤产品的定性组成、定量组成以及物理化学和结构表征：
图 1) 根据 EMA 指南改编的循序渐进方法中的决策树选择
然后，根据这些考虑因素，循序渐进的方法如下面的决策树所示，最终导致可接受的桥接或拒绝：
决策树 1：定性和定量组成相同，且物理化学和结构表征相同
图 2) EMA 指南中的决策树 1
决策树 2：定性和定量组成有微小差异，和/或物理化学和结构表征有微小差异
图 3) EMA 指南中的决策树 2
决策树 3：定性和定量组成不同，且物理化学和结构表征不同
图 4) EMA 指南中的决策树 3
从这些决策树中可以看出，根据产品之间的相似性，EMA 提供了制造商应考虑的不同循序渐进方法。
Kymos 集团在 IVRT 和 IVPT 研究方面的经验
Kymos 集团拥有一支自 2017 年以来一直致力于药物释放和外用产品技术的专业团队，在 IVRT 和 IVPT 研究方面拥有丰富的经验。我们的方法是根据 2018 年该指南的草案版本开发的，我们的科学家已经熟悉了这一最终版本。
我们将药物释放和经皮吸收服务目录分为两大类：
- IVRT：我们使用人工膜测量药物释放量和速率，以开发和验证不同制剂的方法。这些方法可用于评估等效性的对比研究，也可用于生产批次的质量控制。
- IVPT：我们使用皮肤样本测量透皮渗透量、通量率和层分布，用于生物等效性研究。我们还可以通过经皮吸收研究协助优化和比较制剂。
我们的实验室是欧洲少数几家能够使用最新的自动化 Hanson 垂直扩散 Phoenix 仪器（Franz 细胞测试）为皮肤产品提供 GLP 和 GMP 认证经皮吸收测定的设施之一。
凭借对新指南的深刻理解，我们的科学团队随时准备支持客户完成从处方研发到新上市申请的监管提交，同时也支持希望按照 EMA 循序渐进方法证明与现有药物等效的皮肤产品。
结论
EMA 关于外用产品质量和等效性的新指南的通过，是向更协调、更结构化的此类药物分析方法迈出的一大步。其使用 IVRT 和 IVPT 等技术证明等效性的循序渐进建议，简化了将新仿制药推向市场的过程，无需进行昂贵且耗时的临床研究。
作为 IVRT 和 IVPT 领域的领先 CRO，Kymos 集团及其团队随时准备在每一步为客户和合作伙伴提供支持，确保在最新指南下顺利获得欧洲市场批准。
如果您需要有关 EMA 指南的更多信息或在经皮吸收项目方面需要任何协助，请联系 commercial@kymos.com。我们将很高兴为您提供详细的咨询和支持。
