美国食品药品监督管理局 (FDA) 已采取重大措施，以应对与亚硝胺类药物相关杂质 (NDSRIs) 相关的致突变和致癌风险。今年 8 月，FDA 推出了一项最终指南框架，该框架不仅能预测风险，还为药品和原料药 (APIs) 中的 NDSRIs 设定了推荐的可接受摄入量 (AI) 限制。这一关键进展与欧洲药品管理局 (EMA) 保持一致，旨在提升制药行业的安全性。
亚硝胺，特别是 NDSRIs，因其潜在的健康风险而日益受到制药行业的关注。这些杂质可能在含有仲胺或二甲基叔胺的药品和原料药中形成。FDA 的前瞻性方法旨在减轻与 NDSRIs 相关的风险，并确保药物的安全性。
FDA 关于 NDSRIs 的权威指南
这份最近发布的行业指南 (GFI) 题为“亚硝胺类药物相关杂质 (NDSRIs) 的推荐可接受摄入量限制”，是一项具有里程碑意义的进展。该指南适用于广泛的医药产品，包括原料药、非处方药 (OTC) 和处方药。它为确定 AI 限制和预测致癌效力分类提供了一套结构化方法。
正如我们之前介绍的，这种处理亚硝胺杂质的方法与欧洲药品管理局 (EMA) 完全一致，确保了在减轻 NDSRIs 相关风险方面的全球一致性和协调性，从而在国际范围内为患者安全做出贡献。
三步缓解策略
指南概述了 FDA 期望制造商和申请人在评估 NDSRIs 时使用的三步缓解策略：
- 对原料药和药品中的亚硝胺进行风险评估。
- 如果识别出风险，则进行确认性测试。
- 针对已批准和待批的新药申请 (NDAs) 以及简略新药申请 (ANDAs)，报告为防止原料药和药品中出现这些杂质而实施的变更。
预测致癌效力和 AI 限制
指南引入了一种使用预测致癌效力分类的方法，为 NDSRIs 分配推荐的 AI 限制。该方法与 ICH M7(R2) 指南保持一致，强调使用结构-活性关系 (SAR) 概念。AI 限制的设定旨在使终生癌症风险的增加控制在十万分之一左右。指南中的表 1 列出了预测的致癌效力类别及相关的推荐 AI 限制，范围从 26.5 ng/天（相比之下 EMA 指南为 18 ng/天）到 1500 ng/天。
FDA 还承认，NDSRIs 有限的化合物特定数据带来了挑战。缺乏数据导致申请人进行不必要的研究，甚至导致药品退市。随之而来的药品短缺影响了患者获得药物的机会。因此，该指南旨在应对这些挑战，并在安全评估与不间断药物供应之间取得平衡。
行业义务与时间表
FDA 的指南规定了制药商的具体义务。已批准产品的制造商被要求在指南发布后的三个月内（2023 年 8 月）评估亚硝胺风险，并建议在 2023 年 11 月 1 日前完成这些评估。
此外，制造商和申请人必须确保其药品中的任何 NDSRIs 在 2025 年 8 月 1 日前符合 FDA 推荐的 AI 限制及相应的致癌效力类别。
实时更新专用网页
除了在指南中强势起步并提供近 250 个推荐 AI 限制外，FDA 还推出了一个专用网页，其中包含可能在人类药物中形成的 NDSRIs 可接受摄入量限制的实时信息。该机构打算定期更新这些信息，确保利益相关者能够获取最新数据。
结论
FDA 关于亚硝胺杂质的最终指南代表了制药行业在提升安全性和患者护理历程中的一个里程碑。通过应对与 NDSRIs 相关的挑战并设定 AI 限制，FDA 和 EMA 正在采取重大措施保护公众健康。制药商现在能够与监管机构合作，应对这些变化，并为全球患者提供安全有效的药品。
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