在开发医药产品并将其投放市场时，确保其安全性和有效性至关重要。确定杂质谱是必须的，而其中一个重要部分是分析和评估因医药产品与包装（容器密封系统，CSS）、制造组件和给药系统之间的相互作用而产生的提取物和浸出物 (E&L)。
在本文中，我们将探讨什么是提取物和浸出物及其区别、Kymos 如何开展 E&L 研究，并概述其当前的监管状况以及计划于 2024-2025 年发布的未来 ICH Q3E 指南。
什么是提取物和浸出物？
如前所述，提取物和浸出物都是由最终产品与上述相关部件的化学相互作用产生的杂质，但它们之间存在关键区别。
提取物是指在实验室压力条件下（如强溶剂、加速或极端温度或表面暴露），可以从包装材料、制造组件或给药系统中“提取”出来的有机或无机化学物质。这些条件模拟了最坏的情况，并对这些物质进行表征、鉴定以及安全性和毒理学概况评估。
浸出物另一方面是指在医药产品正常使用寿命期间，在正常储存条件下“浸出”或释放的有机或无机化学物质。这些浸出物可能会影响人体健康和药物疗效，必须监测其安全限值。提取物代表潜在风险，而浸出物则是患者在产品生命周期中可能接触到的实际污染物。
设计 E&L 研究
鉴于现代医药产品生产过程中涉及的复杂工艺以及大量潜在的浸出物，设计 E&L 研究涉及一个全面且结构化的过程，这对于确保患者安全和药品疗效至关重要。
这些研究包含两个主要且截然不同但又相互关联的部分（提取物和浸出物）。提取物研究确定了可能影响医药产品的杂质，并为开展浸出物研究奠定了基础。
E&L 研究的提取物部分是针对初级包装的每个组件分别进行的，并使用适当的溶剂进行提取。根据储存系统的类型，需要分析的组件数量会有所不同，还需要考虑二级和三级包装。在 Kymos 集团，我们通过回流、索氏提取或超声处理等技术进行提取，并使用不同的溶剂处理样品。我们还进行模拟研究，对比成品医药产品的新鲜样品和过期样品，以确定产品本身是否充当了溶剂。然后根据化合物的类型（挥发性、半挥发性或非挥发性），使用特定技术对样品进行分析。
- 针对挥发性和半挥发性有机化合物的半定量筛选：
- 采用直接进样和电子轰击电离源的 GC/MS 仪器
- 采用顶空进样和电子轰击电离源的 GC/MS 仪器
- 辅助鉴定的 NIST 数据库
- 针对非挥发性有机化合物的半定量筛选：
- LC/HRMS Orbitrap 检测器、HPLC/UPLC MS（电喷雾和大气压化学电离）以及 LC/UV-vis
- 通过 LC-HRMS 分析和 Compound Discoverer 软件进行特定化合物的工作流鉴定
- 针对无机/元素化合物的半定量筛选：
- 配备高容量自动进样器的 ICP-MS 仪器
提取物研究完成后，将进行风险评估和毒理学评价。这些研究确定了可能浸出到最终产品中的潜在危险化合物及其规格限值。在浸出物阶段，对样品进行分析，以检测在之前的提取物研究中确定的化合物，并进行风险和毒理学评估（我们为这些化合物开发并验证方法）。我们还可以针对可能产生的意外浸出物进行非靶向筛选分析，因为这类非靶向研究正变得越来越重要，特别是对于注射剂和眼用剂型。
最后一种类型的分析采用与提取物分析相同的筛选方法，其主要优点是无需开发方法，且不会遗漏任何浸出物，因为我们将筛选任何潜在的浸出物。Kymos 集团能够适应医药产品的风险概况，并协助客户选择靶向或非靶向浸出物策略。
E&L 分析的未来：ICH Q3E 指南
尽管医药产品中需要并执行 E&L 研究，但目前尚无专门针对提取物和浸出物的 ICH 指南。虽然已有针对其他相关杂质的指南（ICH M7、ICH Q3C 和 ICH Q3D），但仍需要一份专注于 E&L 测试、风险评估和基于安全的限值的协调文件。
为了应对缺乏结构化框架的问题，ICH 专家委员会一直在准备一份专门针对提取物和浸出物的新指南草案，预计将于 2024 年至 2025 年间发布。
这份名为 ICH Q3E 的新指南将评估以下几点：
- 控制策略： 为容器密封系统、制造系统和给药装置中的 E&L 控制策略和研究制定基于科学和风险的原则。
- 协调阈值： 用于报告和鉴定 E&L 以及确认浸出物的标准化、面向未来的阈值。
- 安全限值： 根据给药途径、药物适应症和患者暴露情况建立安全限值。
- 缓解方案：研究缓解和控制工艺源浸出物的其他方案。
- 与现有指南保持一致： 利用现有原则使 Q3E 与当前的 ICH 杂质指南（Q3A-D, M7）以及国家和地区标准保持一致。
结论
E&L 分析是确保医药产品安全和有效的重要组成部分。在 Kymos 集团，我们致力于提供高质量的 E&L 研究，以支持我们的客户满足监管要求并保障患者健康。
随着即将出台的 ICH Q3E 指南，行业将受益于一个增强 E&L 分析可靠性和一致性的协调框架，但也需要一个符合这些新监管要求的可靠合作伙伴。
如果您在提取物和浸出物项目方面需要帮助，请联系我们或发送电子邮件至 commercial@kymos.com 以了解更多关于我们服务的信息。
