局部外用仿制药的生物等效性

一年前，即 2017 年 10 月，FDA 举办了上一次局部皮肤科仿制药研讨会。以下是会议期间讨论的关于使用 Franz 扩散池进行体外性能测试的主要观点。

对照药品中包含哪些必须在仿制药中复制的内容，才能使其真正等效？

仿制药与品牌药之间唯一的区别应该是价格；因此，仿制药必须证明与对照药品具有生物等效性。生物等效性是指活性成分到达作用部位的速率和程度没有显著差异。

监管机构对仿制药关注什么？

监管机构关注两点：生物等效性（以证明性能和生理系统将与对照药品相同）；以及药物等效性（相同的安全性和有效性特征）。仿制药的可替代性基于相似性，其标准是证明与对照药品具有共同的身份。

生物等效性可以通过临床终点研究来证明；然而，这种方法不敏感且需要大量受试者。对于局部外用产品，药代动力学难以测量。全身衰减（药代动力学）并不总是代表作用部位的情况。

由于产品的复杂性，即使存在显著的全身吸收，也无法保证药代动力学与局部部位的治疗效果相关。具有相同定性组成的配方可能会导致功能不同的产品。

是否有任何替代方法？

新技术可为局部外用仿制药等效性提供有效的方法。

• 微透析
• 开放式微灌注
• 体外释放测试 (IVRT) 和体外渗透测试 (IVPT)。

机构寻求制定经过充分研究、具有科学依据的监管标准。体外途径涵盖了 Q1、Q2 和 Q3 的一致性。据推测，当产品的 Q1/Q2 相同且 Q3 也相同时，其表现几乎不可能有所不同。因此，它很可能被认为具有生物等效性。

在这方面，过去几年中，多个研究小组一直在合作研究通过替代方法进行的阿昔洛韦乳膏的生物等效性，并最终形成了阿昔洛韦指南草案（FDA，2016 年修订版）。这些小组获得的方法和结果在研讨会上进行了分享和讨论。

简而言之，IVPT 具有灵敏、辨别力强和可重复的特点。然而，需要建立生物等效性标准。并且有必要规范 IVPT 方法开发和验证的标准程序。

初步研究旨在确定关键研究的供体数量。应显示每个皮肤切片的皮肤完整性；并且应包括来自多个供体的皮肤（每个供体和治疗组至少四个重复样本）。应使用与 RLD 不同的第 3 ^种制剂进行平行评估，以显示选择性。

IVPT 的持续时间应足以识别最大通量以及随后后续时间点的通量下降。关键研究中应包括来自每个供体的一个未给药对照皮肤切片。以及来自每个扩散池的给药前零点样品。

生物等效性研究体外测试的关键点：

IVRT	IVPT
合成膜	人类皮肤
无限剂量	有限剂量
闭塞条件	非闭塞条件
释放率	通量图谱
相对一致性	供体变异性
酒精介质	生理介质
基于线性和药物稳定性的接收液介质	基于药物在介质中溶解度的选择

要点总结：

• 目前，通常进行临床终点研究来证明生物等效性；但这些研究耗时长且成本高。
• 微观结构特征可能显著影响制剂的性能。
• IVPT 是辅助评估产品可行性和生物等效性的绝佳工具。

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