“通过灵活的分析型 CRO 和全面的风险评估来应对亚硝胺的不确定性”
Lluïsa García 博士，Kymos Pharma Services
被称为沙坦类的降压药中发现 N-亚硝胺杂质一事引起了广泛关注。我们将解释这种情况是如何发生的，并采访了我们的专家——有机化学博士、Kymos 联合创始人兼首席运营官 Lluïsa García 博士，探讨当前的疑虑及应对方法。
“我们正面临全球性的挑战，但 Kymos 在开发新的分析方法、服务单元甚至整个部门以应对生物制药市场突发和意外需求方面有着悠久的历史，” García 博士首先表示。“作为一家 CRO，我们的职责是掌握行业动态。幸运的是，我们在使用配备 APCI 源的 LC-MS/MS 和 HS-GC/MS 分析方面拥有 20 年的内部经验，这两种方法都是 EMA 和 FDA 推荐用于亚硝胺定量分析的方法。”
N-亚硝胺杂质的背景
2018 年 6 月，在被称为“沙坦类”的降压药中检测到了几种 N-亚硝胺杂质。最近，在用于治疗胃溃疡的产品雷尼替丁批次以及其他药物成分中也发现了 N-亚硝胺杂质。N-亚硝胺被归类为人类潜在致癌物，可能对我们的健康构成严重风险。随着不同药物产品中不断出现新的亚硝胺，EMA 去年 9 月要求所有制药公司进行风险评估，以确定哪些亚硝胺杂质更有可能出现在其生产的药物产品和活性物质（API）中，然后通过实验评估所有风险产品中是否存在这些杂质。
“由于多种原因，这是一个高度复杂的问题，”García 博士称。“首先，监管要求影响所有含有化学合成 API 的人类药物，涉及其固有的多样性、复杂的合成路径、亚硝胺杂质的潜在来源（包括辅料和溶剂）以及交叉污染动态。但除此之外，欧盟当局已要求在 2020 年 3 月之前报告风险评估结果。随后，各公司将有长达 3 年的时间来调整其所有生产和检测方案，以最终确保其产品在欧盟使用前不含可定量的亚硝胺（< 0.03ppm）。正如任何有机化学家都会告诉你的那样，要在极短的时间内完成这么多工作是一项巨大的挑战。”
管理 N-亚硝胺杂质
“我们的全球客户带着不同的需求来到 Kymos，” García 博士评论道。“从测试特定 N-亚硝胺杂质（特别是 API）的请求，到在广泛的商业化药物中检测数十种不同亚硝胺的更具雄心的筛选项目。我们的一些客户似乎遵循了 2017 年 EMA 发布限制药物产品中金属含量的 ICH Q3D 指南时的相同策略，” Lluïsa 回忆道。“当时 Kymos 迎接了挑战，将新的 ICP/MS 仪器整合到现在的元素杂质部门。两年前，我们只需要处理一份包含 24 种特征明确的金属杂质的清单。现在亚硝胺的清单要长得多，且限量不够明确，因此通用方法可能永远不够全面，” 她表示。
“成功的 N-亚硝胺策略的关键是通过全面的风险评估（例如合作伙伴 AZIERTA 提供的评估）确定潜在的亚硝胺，并将其与灵活的分析方法相结合：如果您对重新评估的结果不确定，请寻求拥有足够专业知识的 CRO 的支持，以便快速调整检测方法以适应新的物质和杂质。”
检测 N-亚硝胺杂质的特别之处
Kymos 在开发和验证高灵敏度和高特异性的杂质检测方法方面拥有多年经验，并在我们位于巴塞罗那的生物分析实验室和意大利子公司 Pharmaprogress 配备了最先进的 LC-MS/MS 和 HS-GC/MS 仪器。
“拥有两个独立的、设备齐全的场所，以及表征从挥发物到基因毒性杂质等各种物质的专业知识，使我们有能力在创纪录的时间内应对具有挑战性的项目，” García 博士解释说。
Kymos 能提供哪些帮助
目前避免人类药物中 N-亚硝胺污染的指南将初步风险评估与对已确定有 N-亚硝胺形成风险的药物产品和 API 的进一步确认性检测相结合。Kymos 为这一确认步骤提出了两种替代方法：广谱筛选或特定检测。
“一些客户要求针对风险评估确定的亚硝胺开发和验证特定方法，” García 博士开始说道，“而另一些客户则倾向于在进行更深入的定量之前，对最常见的亚硝胺进行更通用的筛选。我们目前的方法涵盖 7 到 12 种 N-亚硝胺，并根据具体情况涉及两种不同的分析技术，但始终符合监管定量限，两年内该限值将限制在 0.03ppm 以下。”
N-亚硝胺的未来
当被问及人类药物中亚硝胺检测的未来时，García 博士确信工作量的高峰尚未到来。
“不可否认，我们的客户中存在一定程度的焦虑，但他们中的许多人才刚刚开始准备风险评估，” 她坚持认为。
“由于所有评估必须最迟在 2020 年 3 月 26 日前完成并报告，明年春天很可能会出现需求激增，但考虑到截止日期紧迫，宽限期也不是没有可能。”
回顾 Kymos 之前在元素杂质方面的经验，García 博士预见到类似的演变。
“一旦卫生当局收到上市许可持有人的第一份风险评估，我们应该会看到关于风险产品、亚硝胺污染的潜在来源以及建议预防措施的更明确指南。关于元素杂质的 ICH Q3D 指南也曾引发业务激增，但两年后情况明显稳定下来。有人可能会认为，N-亚硝胺比金属杂质更具挑战性且影响更深远，因此这种情况可能会持续更长时间。”
在此，García 博士以一个令人宽慰的想法结束了讲话：
“有一点是明确的。我们 Kymos 在相关分析方法方面拥有丰富的内部经验，配备了顶级的 LC-MS/MS 和 HS-GC/MS 设备，最重要的是，我们精通杂质检测方法的验证和从头开发。因此，无论未来如何，我们确信我们将与忠实的客户一起度过亚硝胺风暴。”
有关 N-亚硝胺检测服务 的更多信息，请访问我们的网站。
