Un metodo analitico deve fornire risultati affidabili per lo scopo previsto, ma sviluppare un metodo che funzioni in un insieme definito di condizioni non è necessariamente la stessa cosa che comprendere come tale metodo si comporti quando quelle condizioni cambiano.
Questa distinzione è centrale nell’approccio avanzato allo sviluppo delle procedure analitiche descritto nell’ICH Q14. La linea guida, in vigore nell’Unione Europea da giugno 2024, fornisce un quadro basato sulla scienza e sul rischio per lo sviluppo e il mantenimento delle procedure analitiche, completando l’ICH Q2(R2), che ne affronta la validazione.
L’Analytical Quality by Design (AQbD) è comunemente usato per descrivere l’applicazione dei principi di Quality by Design allo sviluppo delle procedure analitiche. Invece di concentrarsi solo sull’ottenimento di condizioni analitiche adeguate, un approccio basato sull’AQbD intende costruire una comprensione strutturata dei fattori che influenzano le prestazioni del metodo e utilizzare tale conoscenza per supportare l’ottimizzazione, il controllo e la gestione del ciclo di vita.
Nota: In questo articolo, “metodo analitico” e “procedura analitica” sono utilizzati in modo intercambiabile per facilitare la lettura, sebbene l’ICH Q14 utilizzi formalmente il termine procedura analitica.
Cos’è l’AQbD nello Sviluppo del Metodo Analitico?
L’ICH Q14 distingue tra approcci minimi e avanzati allo sviluppo delle procedure analitiche. L’approccio minimo rimane un modo accettato per sviluppare un metodo analitico. L’approccio avanzato aggiunge elementi che possono fornire una maggiore comprensione della relazione tra i parametri della procedura analitica e le prestazioni analitiche.
Questa distinzione è importante. L’AQbD non sostituisce lo sviluppo analitico convenzionale, né l’ICH Q14 richiede che ogni procedura analitica venga sviluppata utilizzando un approccio avanzato.
Al contrario, l’approccio avanzato fornisce un quadro che può essere applicato in base alle esigenze della procedura, alla conoscenza pregressa disponibile e alla strategia di ciclo di vita prevista.
In termini pratici, l’attenzione si sposta dal semplice chiedersi:
“Questo metodo funziona?”
al chiedersi anche:
“Cosa deve ottenere questo metodo, quali fattori possono influenzarne le prestazioni e in quali condizioni possiamo dimostrare che soddisfa costantemente i suoi requisiti?”
Questa ulteriore comprensione può quindi essere utilizzata per stabilire intervalli operativi appropriati, supportare una strategia di controllo e fornire una base di conoscenza più solida per le fasi successive del ciclo di vita della procedura analitica.
Costruire una migliore comprensione delle prestazioni del metodo
Uno sviluppo basato sull’AQbD inizia definendo cosa deve ottenere la procedura analitica.
- Analytical Target Profile
L’Analytical Target Profile (ATP) definisce lo scopo previsto della procedura analitica, gli attributi del prodotto da misurare e i criteri di prestazione attesi.
Fornisce una base per lo sviluppo stabilendo l’obiettivo rispetto al quale valutare le decisioni di sviluppo.
- Conoscenza e valutazione del rischio
Una volta stabilite le prestazioni previste, la conoscenza pregressa e la valutazione del rischio possono essere utilizzate per identificare i parametri della procedura analitica che potrebbero influenzarne le prestazioni.
Questi possono riguardare le condizioni analitiche, i materiali, la strumentazione o la preparazione del campione, a seconda della procedura.
Lo scopo non è semplicemente identificare il maggior numero possibile di variabili, ma determinare quali parametri richiedono ulteriori indagini in base al loro potenziale impatto sulle prestazioni analitiche.
- Sviluppo preliminare
Gli studi di laboratorio iniziali possono quindi essere utilizzati per stabilire condizioni analitiche adeguate e sviluppare un metodo preliminare.
Questo fornisce il punto di partenza per un’indagine e un’ottimizzazione più sistematiche.
- Selettività e degradazione forzata
Per le procedure che richiedono capacità stability-indicating, è possibile incorporare nello sviluppo studi di degradazione forzata appropriati.
Gli studi di stress possono aiutare a valutare la selettività e identificare le separazioni legate alla degradazione che potrebbero richiedere ulteriore ottimizzazione.
Questo non è un passaggio obbligatorio per ogni procedura analitica. La sua rilevanza dipende dallo scopo previsto del metodo e dalle caratteristiche del prodotto.
- Design of Experiments e ottimizzazione del metodo
Uno degli strumenti che può supportare l’approccio avanzato è il Design of Experiments (DoE).
Invece di studiare un parametro alla volta, esperimenti progettati in modo appropriato possono essere utilizzati per studiare gli effetti dei parametri rilevanti della procedura analitica e, ove applicabile, le loro interazioni.
I dati risultanti possono fornire una base più sistematica per l’ottimizzazione e per comprendere come diverse condizioni influenzino le prestazioni analitiche.
È importante sottolineare che l’ICH Q14 non rende il DoE obbligatorio per ogni procedura analitica avanzata. Descrive la sperimentazione e la modellazione univariata o multivariata come elementi che possono essere utilizzati secondo necessità.
- Method Operable Design Region
La conoscenza generata attraverso la sperimentazione può essere utilizzata per stabilire intervalli di parametri appropriati.
Ove applicabile, questo può includere una Method Operable Design Region (MODR): una combinazione di intervalli per i parametri rilevanti della procedura analitica all’interno della quale è dimostrato che la procedura soddisfa i requisiti di prestazione predefiniti.
- Strategia di controllo della procedura analitica
La conoscenza acquisita durante lo sviluppo può quindi essere tradotta in una strategia di controllo della procedura analitica, inclusi punti di impostazione o intervalli appropriati dei parametri e criteri di idoneità del sistema rilevanti.
Questo collega la conoscenza generata durante lo sviluppo con le condizioni che verranno applicate quando la procedura analitica sarà utilizzata di routine.
- Documentare la conoscenza acquisita durante lo sviluppo
Infine, il lavoro di sviluppo deve essere documentato in modo da catturare non solo il metodo finale, ma anche la logica scientifica che lo sottende.
Un rapporto di sviluppo completo può riunire i dati di sviluppo, le valutazioni statistiche, le decisioni tecniche chiave e la giustificazione per la procedura analitica finale e le sue condizioni operative.
Questa è la struttura che Kymos ha adottato nel proprio flusso di lavoro interno di sviluppo AQbD. Il pacchetto di sviluppo risultante è pensato per supportare la successiva validazione, il trasferimento del metodo e la gestione del ciclo di vita.
ICH Q14 e il ciclo di vita della procedura analitica
Uno dei concetti chiave dell’ICH Q14 è il ciclo di vita della procedura analitica.
La linea guida riconosce che lo sviluppo della procedura analitica e la gestione del ciclo di vita sono collegati, e che l’ordine e l’estensione delle singole attività possono variare a seconda dello scopo previsto e dell’approccio di sviluppo. Diverse attività possono inoltre svolgersi in modo concorrente.
Questo significa che il valore del lavoro di sviluppo non si limita al momento in cui vengono stabilite le condizioni analitiche finali.
La conoscenza generata durante lo sviluppo può contribuire a una migliore comprensione di:
- Quali parametri hanno il maggiore impatto sulle prestazioni del metodo
- Come le variazioni di tali parametri influenzano la procedura analitica
- Quali intervalli operativi possono essere scientificamente giustificati
- Quali controlli sono rilevanti durante l’uso di routine
- Come la procedura può essere gestita quando sono necessarie modifiche
Questa raccolta di conoscenze può quindi fornire una base più solida per le fasi successive del ciclo di vita del metodo, inclusi validazione, trasferimento, uso di routine e gestione del ciclo di vita.
AQbD e validazione del metodo analitico
L’AQbD non sostituisce la validazione della procedura analitica.
L’ICH Q14 affronta lo sviluppo della procedura analitica, mentre l’ICH Q2(R2) fornisce il quadro per la validazione. Le due linee guida sono complementari.
Allo stesso tempo, i dati generati durante lo sviluppo possono contribuire alla strategia di validazione. L’ICH Q14 osserva che i dati generati durante lo sviluppo, come i dati di robustezza provenienti da uno studio DoE, possono essere utilizzati come parte dei dati di validazione per le caratteristiche di prestazione rilevanti della procedura analitica, il che significa che alcuni studi non devono necessariamente essere ripetuti.
Questo crea un processo più connesso: la comprensione scientifica generata durante lo sviluppo può orientare la strategia di validazione invece di essere abbandonata una volta completata la fase di sviluppo.
Supportare la gestione del ciclo di vita della procedura analitica
Una migliore comprensione dei parametri della procedura analitica può anche diventare preziosa quando sono necessarie modifiche successivamente nel ciclo di vita del prodotto.
Ad esempio, un approccio di sviluppo avanzato può supportare la definizione di intervalli operativi scientificamente giustificati e la definizione di condizioni appropriate per la procedura analitica. L’ICH Q14 collega questa comprensione avanzata a una maggiore flessibilità nella gestione del ciclo di vita e nella gestione di alcune modifiche post-approvazione.
Questo non significa che un metodo sviluppato con AQbD elimini automaticamente i requisiti normativi o eviti modifiche future. Piuttosto, la conoscenza acquisita durante lo sviluppo e gli intervalli scientificamente giustificati possono fornire una base più solida per valutare e gestire tali modifiche.
Lo stesso principio si applica al trasferimento della procedura analitica. Un metodo i cui parametri rilevanti, requisiti di prestazione e intervalli operativi sono ben compresi fornisce una base di conoscenza più completa quando la procedura deve essere implementata in un altro laboratorio o in condizioni operative diverse.
Costruire comprensione scientifica durante lo sviluppo
Il risultato dello sviluppo analitico avanzato è un metodo supportato da una comprensione più approfondita delle sue prestazioni. Il processo di sviluppo può generare conoscenza sul perché sono state selezionate determinate condizioni, quali variabili influenzano il metodo, come interagiscono e dove la procedura può operare in modo affidabile.
Questa conoscenza rimane utile dopo il completamento dello sviluppo. La procedura analitica deve rimanere adatta allo scopo previsto durante la validazione, il trasferimento e l’uso di routine, nonché quando vengono introdotte modifiche successivamente nel suo ciclo di vita.
La valutazione del rischio, gli studi sperimentali, la valutazione statistica e la definizione degli intervalli operativi effettuati durante lo sviluppo forniscono una base scientifica per gestire il metodo durante queste fasi. La conoscenza risultante può anche orientare la strategia di controllo e aiutare a valutare le modifiche quando la procedura analitica deve evolvere.
Per le procedure analitiche a supporto dello sviluppo farmaceutico e del controllo qualità, questa prospettiva di ciclo di vita è un elemento importante dell’approccio avanzato descritto nell’ICH Q14.
Implementare l’AQbD in Kymos
In Kymos, l’implementazione dei principi AQbD è iniziata con lo studio dell’attuale quadro di sviluppo analitico, in particolare l’ICH Q14 e l’ICH Q2(R2), insieme a risorse scientifiche e di settore rilevanti.
Il nostro team Lab Efficiency di Kymos Italia ha quindi tradotto questa conoscenza in materiale di formazione interno e in un flusso di lavoro di sviluppo proposto per l’intero Gruppo. Per valutare come l’approccio avrebbe funzionato nella pratica, è stato selezionato un progetto esistente di sviluppo metodo come pilota interno.
Lo scopo di questo pilota non era modificare il progetto del cliente o fornire al cliente un pacchetto AQbD aggiuntivo. Lo sviluppo del metodo è stato invece eseguito internamente utilizzando i principi dell’AQbD per testare l’approccio proposto, identificare le attività coinvolte e comprendere lo sforzo di sviluppo aggiuntivo richiesto. Il rapporto risultante è stato un documento di sviluppo interno che costituisce la base di questo nuovo approccio.
Questa esperienza pratica sta ora supportando l’implementazione più ampia da parte di Kymos dello sviluppo del metodo analitico basato sull’AQbD, adattata ai requisiti di ciascun progetto e alle esigenze del cliente.
L’AQbD fornisce un approccio più strutturato per comprendere le prestazioni del metodo e i fattori che le influenzano. La conoscenza acquisita durante lo sviluppo può aiutare a stabilire condizioni operative robuste, supportare il trasferimento del metodo e orientare la gestione delle modifiche durante tutto il ciclo di vita della procedura analitica, ove scientificamente giustificato.
Kymos offre lo sviluppo del metodo analitico utilizzando l’approccio più adatto a ciascun progetto. I clienti possono scegliere una strategia di sviluppo convenzionale o un approccio basato sull’AQbD, che prevede attività di sviluppo e documentazione aggiuntive per costruire una comprensione più dettagliata del metodo. Quest’ultimo può essere particolarmente prezioso quando la robustezza, il trasferimento tra laboratori o le future modifiche del ciclo di vita sono considerazioni importanti.
Kymos può supportare le aziende farmaceutiche e biotecnologiche nello sviluppo, nella validazione e nel trasferimento di metodi analitici per piccole molecole, prodotti biologici, oligonucleotidi e peptidi, e terapie cellulari e geniche.
Vuoi discutere un progetto di sviluppo del metodo analitico? Contatta il nostro team all’indirizzo https://kymos.com/contact/ oppure commercial@kymos.com
