I prodotti medicinali per inalazione e per via nasale (OINDP) rappresentano una delle forme farmaceutiche più complesse da sviluppare. Le loro prestazioni dipendono non solo dalla formulazione stessa, ma anche dal dispositivo di somministrazione, dal processo di produzione e dalla capacità di erogare costantemente la dose prevista al paziente.
Riconoscendo questa complessità, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha revisionato due linee guida complementari che riguardano la qualità farmaceutica (Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal medicinal products) e l’equivalenza terapeutica (Guideline on the requirements for demonstrating therapeutic equivalence between orally inhaled products (OIP) for asthma and chronic obstructive pulmonary disease) dei prodotti medicinali per inalazione e per via nasale. Insieme, questi documenti sintetizzano le attuali conoscenze scientifiche, i progressi nelle tecnologie di inalazione e il quadro normativo per i prodotti combinati farmaco-dispositivo.
Sebbene molti dei principi scientifici di base rimangano invariati, la nuova guida revisionata pone maggiore enfasi sulla comprensione del prodotto, sulla caratterizzazione analitica e sulla generazione di dati in vitro robusti durante tutto lo sviluppo. Per le aziende farmaceutiche, ciò rappresenta un’opportunità per rafforzare le strategie di sviluppo allineando al contempo i programmi analitici con le attuali aspettative normative.
Guardare oltre la conformità normativa
La linea guida revisionata sulla qualità degli OINDP non si limita ad aggiornare i requisiti tecnici. Essa rafforza un approccio più ampio allo sviluppo del prodotto, in cui la formulazione, il dispositivo di somministrazione, il processo di produzione e l’uso da parte del paziente sono considerati insieme piuttosto che come elementi indipendenti.
Questa prospettiva integrata copre l’intero ciclo di vita del prodotto: dallo sviluppo farmaceutico e la caratterizzazione dei lotti fino alla produzione commerciale e alle modifiche post-approvazione. Gli sviluppatori sono incoraggiati a costruire una comprensione completa di come le diverse variabili influenzino le prestazioni del prodotto e a generare prove analitiche che ne supportino la costanza nel tempo.
Per i prodotti medicinali per inalazione, ciò include la dimostrazione che gli attributi critici di qualità (CQA) rimangano costanti durante tutto lo sviluppo. Parametri come la distribuzione della dimensione aerodinamica delle particelle (APSD), la dose erogata e le prestazioni del dispositivo influenzano direttamente il punto in cui il farmaco si deposita nel tratto respiratorio e, in ultima analisi, le sue prestazioni cliniche. Allo stesso modo, i prodotti medicinali nasali richiedono una caratterizzazione dettagliata della formulazione e degli attributi del dispositivo per garantire una somministrazione costante al sito d’azione previsto.
La caratterizzazione analitica gioca un ruolo sempre più importante
Un tema comune in entrambe le linee guida è la crescente importanza dei dati analitici nel supportare la qualità del prodotto e il processo decisionale normativo.
Invece di affidarsi solo alle specifiche del prodotto finale, ci si aspetta che gli sviluppatori generino una solida comprensione del prodotto durante tutto il suo sviluppo. Ciò include la caratterizzazione sia della formulazione che del dispositivo di somministrazione, la valutazione delle prestazioni del prodotto in condizioni rappresentative e la dimostrazione della costanza produttiva (come mostrato nella Figura 1 sotto).
A seconda del prodotto e della fase di sviluppo, il pacchetto analitico può includere studi quali:
- Caratterizzazione fisico-chimica
- Caratterizzazione della dimensione delle particelle
- Distribuzione della dimensione aerodinamica delle particelle (APSD)
- Dose erogata e uniformità della dose
- Valutazione delle prestazioni del dispositivo
- Studi di stabilità
- Studi sugli estratti e sui rilasciati (E&L)
- Studi comparativi delle prestazioni in vitro
Molti di questi studi sono già consolidati nello sviluppo degli OINDP. La linea guida revisionata, tuttavia, pone maggiore enfasi sul loro ruolo nel costruire la comprensione scientifica del prodotto e nel supportare le sottomissioni normative durante tutto il suo ciclo di vita.
L’equivalenza terapeutica inizia con le prove in vitro
La linea guida revisionata sull’equivalenza terapeutica integra la guida sulla qualità farmaceutica descrivendo un approccio graduale per dimostrare l’equivalenza tra i prodotti inalatori orali.
Il processo inizia con confronti in vitro completi. Quando questi dati sono sufficienti a dimostrare l’equivalenza terapeutica, ulteriori studi potrebbero non essere necessari. Se le sole prove in vitro sono insufficienti, gli studi farmacocinetici diventano il passo successivo preferibile, mentre gli studi comparativi sugli endpoint clinici sono generalmente riservati a situazioni in cui i livelli di prova precedenti non possono dimostrare adeguatamente l’equivalenza (come mostrato nella Figura 2 sotto).
Questo approccio è in linea con il valore crescente che i regolatori attribuiscono ai dati analitici e in vitro di alta qualità. Generare prove comparative robuste nelle prime fasi dello sviluppo può aiutare a supportare le strategie normative, ridurre i costi e i tempi di sviluppo e facilitare le interazioni con le autorità sanitarie e gli organismi di regolamentazione.
Costruire strategie analitiche per l’odierno panorama normativo
Considerate insieme, le linee guida EMA revisionate incoraggiano gli sviluppatori a superare un approccio guidato dalla semplice conformità e ad adottare una comprensione più completa della qualità del prodotto.
Invece di considerare i test analitici come un controllo finale prima della sottomissione, gli sviluppatori stanno integrando sempre più la caratterizzazione analitica in tutto lo sviluppo farmaceutico. Ciò consente di monitorare gli attributi critici di qualità dalle prime fasi di formulazione fino all’ottimizzazione del processo, allo scale-up, al trasferimento tecnologico e alla gestione del ciclo di vita.
Il risultato non è semplicemente una migliore documentazione normativa, ma una maggiore fiducia nel fatto che il prodotto funzionerà costantemente come previsto durante tutta la sua vita commerciale. L’adozione di questo flusso di lavoro non solo garantisce la conformità normativa, ma riduce anche i costi di sviluppo e accelera il time-to-market, l’obiettivo principale di ogni sviluppatore e produttore farmaceutico.
Supportare lo sviluppo di OINDP con competenza analitica
Lo sviluppo di prodotti medicinali per inalazione e per via nasale richiede metodi analitici in grado di caratterizzare formulazioni complesse, valutare le prestazioni del dispositivo e generare dati affidabili per supportare le sottomissioni normative.
Presso Kymos Group, supportiamo le aziende farmaceutiche durante tutto lo sviluppo degli OINDP con servizi analitici che coprono lo sviluppo farmaceutico, il controllo qualità e il supporto normativo. Le nostre capacità includono la caratterizzazione fisico-chimica, la caratterizzazione delle particelle, i test di prestazione in vitro, gli studi sugli estratti e sui rilasciati, i test di stabilità, lo sviluppo e la convalida di metodi analitici, nonché i test di controllo qualità GMP e il rilascio dei lotti.
Le aspettative normative continuano a crescere e la caratterizzazione analitica completa sta diventando una parte sempre più importante per il successo dello sviluppo degli OINDP. Collaborare con partner analitici esperti può aiutare gli sviluppatori a generare le prove scientifiche necessarie per supportare la qualità del prodotto navigando in un ambiente normativo sempre più esigente.
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