I sistemi monouso (SUS) sono diventati parte integrante della moderna produzione biofarmaceutica. I componenti polimerici offrono flessibilità, minori esigenze di pulizia e cambi di processo più rapidi e sono utilizzati in numerosi scenari, come bioreattori a monte, sistemi di filtrazione a valle o sistemi di riempimento.
Allo stesso tempo, il loro ampio utilizzo ha rafforzato l’importanza della valutazione delle sostanze estraibili e rilasciabili (E&L) . Per garantire la qualità del prodotto, la sicurezza del paziente e la conformità normativa, è fondamentale comprendere e gestire le interazioni chimiche tra prodotti monouso e processi produttivi.
Con l’introduzione dei nuovi capitoli generali USP <665> E <1665> Le aspettative relative agli studi E&L per i sistemi monouso stanno diventando più chiare e strutturate. Per i produttori di prodotti biologici, questo rappresenta sia una pietra miliare normativa che un’opportunità per rafforzare le strategie di CMC basate sul rischio.
Sistemi monouso in ambito biofarmaceutico: vantaggi e sfide E&L
Le tecnologie monouso sono ormai ampiamente diffuse nella produzione di prodotti biologici, consentendo una progettazione flessibile degli impianti, riducendo i rischi di pulizia e contaminazione incrociata e consentendo un rapido aumento di scala o operazioni multiprodotto. Sia a monte che a valle, componenti come sacche, tubi, connettori, filtri e bioreattori monouso vengono regolarmente integrati nei flussi di lavoro di produzione.
Tuttavia, a differenza delle tradizionali apparecchiature in acciaio inossidabile o vetro, i componenti monouso sono in genere realizzati con materiali polimerici complessi che possono contenere additivi come antiossidanti, plastificanti, stabilizzanti, pigmenti o coadiuvanti tecnologici. A seconda delle condizioni d’uso, alcune sostanze possono migrare dal materiale al flusso di processo, con il potenziale di compromettere la qualità o la sicurezza del prodotto se non adeguatamente valutate.
Questa potenziale migrazione è alla base delle preoccupazioni relative alle sostanze estraibili e rilasciabili :
- Gli estraibili sono composti che possono essere rilasciati dai materiali in condizioni esagerate o forzate.
- I composti rilasciabili sono composti che migrano effettivamente nella sostanza farmaceutica o nel prodotto farmaceutico durante le effettive condizioni di processo o di conservazione.
Nel contesto dei prodotti biologici, anche le impurità di basso livello possono avere un impatto sugli attributi critici della qualità , tra cui stabilità, sicurezza ed efficacia, rendendo la valutazione E&L una parte fondamentale della comprensione e del controllo del processo.
Cosa sono gli USP< 665> E< 1665> ?
Capitoli USP< 665> E< 1665> sono stati sviluppati per affrontare i rischi E&L associati ai componenti e ai sistemi in plastica utilizzati nella produzione farmaceutica e biofarmaceutica .
- USP< 665> È un capitolo generale obbligatorio che definisce approcci standardizzati per la valutazione delle sostanze estraibili da componenti e sistemi in plastica. La sua data di entrata in vigore ufficiale è il 1° maggio 2026 .
- USP< 1665> è un capitolo guida che descrive i principi di valutazione del rischio e progettazione dello studio a supporto delle valutazioni E&L in< 665> .
In pratica,< 665> definisce cosa deve essere fatto, mentre< 1665> spiega come applicare questi requisiti con un approccio scientificamente valido e basato sul rischio.
Ambito di applicazione dell’USP< 665> E< 1665>
USP< 665> Si applica a componenti e sistemi in plastica che entrano in contatto diretto con flussi di processo , intermedi, sostanze farmaceutiche o prodotti farmaceutici. Esempi tipici includono:
- Sacchetti e fodere monouso
- Filtri e gruppi di filtrazione
- Tubi e connettori
- Aghi di riempimento e componenti per il trasferimento di fluidi
- Sistemi di miscelazione e bioreattori monouso
Gli articoli senza contatto con fluidi o con esposizione trascurabile sono generalmente esclusi dall’ambito, il che rafforza l’importanza della valutazione specifica del processo piuttosto che di test generali o “a tappeto”.
Perché questo è importante adesso
La data di entrata in vigore ufficiale è vicina e i produttori si stanno già preparando per ispezioni e audit in linea con i nuovi capitoli. Parallelamente, gli sforzi di armonizzazione globale come l’ICH Q3E stanno plasmando le future aspettative normative in materia di E&L. Potete trovare maggiori informazioni sulla nuova linea guida nel nostro precedente articolo sull’analisi, il disegno dello studio e la linea guida ICH Q3E.
Questi sviluppi paralleli puntano nella stessa direzione: la valutazione E&L per i sistemi monouso sta andando oltre un esercizio facoltativo o caso per caso e viene sempre più integrata come elemento standard delle strategie CMC dei prodotti biologici.
L'approccio basato sul rischio negli studi su sostanze estraibili e rilasciabili
Gli studi sugli estraibili sono progettati per generare un profilo chimico di potenziali migranti esponendo i materiali a solventi selezionati in condizioni controllate e spesso esagerate. Questi studi aiutano a identificare i composti che potrebbero diventare lisciviabili.
I composti rilasciabili, invece, vengono valutati in condizioni di processo o di prodotto realistiche e rappresentano composti che effettivamente migrano nel prodotto. In quanto tali, forniscono informazioni dirette sull’esposizione rilevante per il paziente.
USP< 665> E< 1665> sottolineare che i dati estraibili sono uno strumento per la valutazione del rischio , non un fine in sé.
Classificazione del rischio secondo USP< 665> /< 1665>
Un elemento centrale del quadro USP è la classificazione del rischio , che considera:
- Natura del materiale e additivi
- Composizione del flusso di processo
- Fase di utilizzo (a monte, a valle, riempimento)
- Tempo e temperatura di contatto
- Capacità delle fasi di purificazione a valle di rimuovere potenziali sostanze lisciviabili
Sulla base di questa valutazione, i componenti possono essere classificati come a basso, medio o alto rischio, il che influenza direttamente l’ entità e la complessità dei test analitici richiesti.
Invece di applicare test del caso peggiore a ogni componente, l’approccio USP incoraggia studi mirati e basati sulla scienza . Ciò consente ai produttori di concentrare le risorse laddove il potenziale impatto sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza del paziente è maggiore, una considerazione particolarmente importante nei processi di produzione biologica complessi.
Progettazione dello studio E&L per sistemi monouso
Un programma E&L solido per SUS segue in genere un approccio graduale :
- Valutazione dei materiali e dei processi
Comprendere la composizione del polimero, i processi di fabbricazione e le condizioni d’uso, alla luce delle informazioni fornite dal produttore. - Test degli estraibili
Utilizzando solventi selezionati e condizioni allineate con USP< 665> per creare profili chimici rappresentativi. - Screening analitico
Applicazione di tecniche ortogonali quali GC-MS, LC-MS e ICP-MS per identificare impurità volatili, semi-volatili, non volatili ed elementari. - Interpretazione dei dati e valutazione del rischio
Valutazione dei risultati nel contesto dell’esposizione al processo, della capacità di purificazione e della rilevanza tossicologica.
Se necessario, i dati sugli estraibili possono supportare simulazioni o studi sui lisciviabili in condizioni specifiche del processo.
Soglia di valutazione analitica (AET)
La soglia di valutazione analitica (AET) non è un valore fisso, ma si basa su fattori quali l’esposizione al processo, la dose, la via di somministrazione e considerazioni sulla sicurezza del paziente. Di conseguenza, le AET devono essere interpretate nel contesto dello specifico processo di produzione e del prodotto in fase di sviluppo.
Ciò rafforza l’importanza di progettare studi E&L adattati all’uso previsto del sistema monouso, anziché basarsi esclusivamente su criteri di accettazione generici che potrebbero non riflettere adeguatamente le reali condizioni del processo.
Cosa significa questo per i produttori di prodotti biologici
Per gli sviluppatori e i produttori di prodotti biologici, la valutazione E&L dei sistemi monouso ha implicazioni dirette per:
- Robustezza e coerenza del processo
- Qualificazione dei fornitori e selezione dei materiali
- Presentazioni normative e preparazione all’audit
- Gestione del ciclo di vita del prodotto a lungo termine
L’integrazione delle considerazioni E&L nelle fasi iniziali dello sviluppo contribuisce a ridurre il rischio di risultati in fase avanzata, supporta un processo decisionale più informato e facilita interazioni più fluide con le autorità di regolamentazione man mano che i processi si evolvono.
Come Kymos affronta E&L per i sistemi monouso
In Kymos, gli studi E&L per i sistemi monouso sono progettati con una mentalità basata sulla scienza e sul rischio . Ogni programma è personalizzato in base al processo, al materiale e al contesto normativo specifici, anziché seguire un approccio generico.
Le nostre competenze includono la profilazione completa degli estraibili mediante tecniche analitiche avanzate, combinata con l’interpretazione strutturata dei dati in linea con le attuali aspettative normative. Integrando gli studi E&L in strategie CMC più ampie, supportiamo i produttori di prodotti biologici nella generazione di dati affidabili e fruibili, in linea con le aspettative normative.
Conclusione
Poiché i sistemi monouso svolgono un ruolo sempre più importante nella produzione di prodotti biologici, la valutazione delle sostanze estraibili e rilasciabili è ora una parte fondamentale della qualità e della conformità. USP< 665> E< 1665> offrire una guida chiara per gestire questi rischi con metodi strutturati e basati sul rischio.
Conoscendo le aspettative degli enti regolatori e utilizzando strategie E&L basate sulla scienza, i produttori possono migliorare il controllo dei processi, agevolare le richieste di autorizzazione e, in definitiva, garantire la sicurezza e la qualità dei loro prodotti.
Se hai bisogno di assistenza con i tuoi studi su sostanze estraibili e rilasciabili, o con qualsiasi studio CMC o bioanalitico, contattaci o inviaci un’e-mail a commercial@kymos.com
