Études de biodistribution et d’excrétion pour les MTI et les thérapies géniques : FAQ pratique

Les médicaments de thérapie innovante (MTI), les vecteurs viraux et d’autres modalités thérapeutiques émergentes transforment le développement des médicaments. À mesure que ces thérapies deviennent plus complexes, comprendre comment elles se distribuent dans l’organisme et si elles peuvent être libérées dans l’environnement devient essentiel tant pour la conformité réglementaire que pour la sécurité des patients.

Les études de biodistribution et d’excrétion jouent un rôle essentiel tout au long du développement préclinique et clinique. Cette vue d’ensemble au format FAQ explique leur objectif, leurs différences, les attentes réglementaires et les approches analytiques couramment utilisées pour étayer ces études.

Points clés à retenir

• Les études de biodistribution évaluent la manière dont les produits thérapeutiques se distribuent dans l’organisme.
• Les études d’excrétion évaluent si un produit peut être libéré par des individus traités.
• Ces études sont particulièrement importantes pour les MTI, les thérapies à base de virus ou de bactéries.
• Les agences réglementaires, dont la FDA, l’EMA et l’ICH, fournissent des recommandations pour l’évaluation de la biodistribution et de l’excrétion.
• Des méthodes analytiques robustes sont indispensables pour étayer les évaluations de sécurité et d’efficacité.

Qu’est-ce que la biodistribution ? Qu’est-ce que l’excrétion ?

Les études de biodistribution consistent à évaluer la dispersion d’un composé ou d’un agent thérapeutique (médicament, nanoparticule, vecteur viral ou thérapie cellulaire) dans l’organisme et les organes d’un organisme vivant après son administration. L’objectif des études de biodistribution est de déterminer si un médicament atteint l’organe cible et de vérifier une éventuelle accumulation dans différents organes ainsi que des effets toxicologiques.

Les études d’excrétion portent sur l’évaluation de l’excrétion d’un produit ou d’un médicament par le sujet après son administration, principalement via les voies d’excrétion (selles), les voies de sécrétion (urine, salive, liquides nasopharyngés, etc.) ou encore via la peau (pustules, lésions, plaies). L’objectif des études d’excrétion est d’évaluer la possibilité de transmission du produit de sujets traités à des sujets non traités (sains).

Quelle est la différence entre la biodistribution et l’excrétion ?

La biodistribution vise à déterminer comment un produit se propage depuis le site d’administration dans l’organisme. Alors que l’excrétion décrit comment le produit est excrété ou libéré par l’organisme du patient, impliquant une possible transmission à la population saine.

Quand les études de biodistribution et d’excrétion sont-elles nécessaires ?

Aujourd’hui, les études de biodistribution sont requises non seulement pour certains produits à petites molécules, mais aussi pour le domaine en constante expansion des thérapies avancées et des nouvelles modalités. Elles sont devenues une étape cruciale des études précliniques et de toxicologie afin d’évaluer la sécurité, l’efficacité et les voies d’élimination d’un traitement.

Les vésicules extracellulaires, les nanoparticules, les produits de thérapie cellulaire, les produits oncolytiques (virus ou bactéries oncolytiques) et les produits de thérapie génique à base de virus ou de bactéries (produits VBGT), y compris les vecteurs viraux, sont tous soumis à des études de biodistribution.

En outre, des études d’excrétion (shedding) doivent être menées sur les produits oncolytiques et VBGT, en raison du risque potentiel de transmission à des populations saines. L’étude d’excrétion doit être réalisée aux stades de développement préclinique et clinique. Dans ce dernier cas, elle peut faire partie de l’essai de sécurité et d’efficacité.

Comment évaluer la biodistribution d’un produit ?

• Techniques d’imagerie (in vivo & ex vivo) :
  • Imagerie nucléaire (TEP/TEMP) d’agents marqués
  • Imagerie optique (fluorescence/bioluminescence)
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM) & tomodensitométrie (TDM) pour les agents marqués
• Méthodes moléculaires et analytiques :
  • Méthodes basées sur la PCR (qPCR, ddPCR)
  • Comptage par scintillation liquide (LSC)
  • Histologie/microscopie

Quelle est la différence entre les études de biodistribution et de pharmacocinétique (PK) ?

Les études de pharmacocinétique (PK) évaluent l’interaction et le métabolisme du médicament dans l’organisme ; elles visent à déterminer la concentration du médicament dans le sang des individus à différents moments sur une période donnée. Alors que la biodistribution détermine la présence et la distribution de l’agent thérapeutique ou du composé dans l’ensemble de l’organisme ainsi que dans des organes ou tissus spécifiques.

Quelle réglementation encadre la détermination de la biodistribution et de l’excrétion ?

Plusieurs agences réglementaires internationales fournissent des recommandations sur l’évaluation de la biodistribution et de l’excrétion pour les thérapies géniques, les MTI et d’autres modalités thérapeutiques avancées.

• ICH S12 : Considérations non cliniques relatives à la biodistribution pour les produits de thérapie génique (projet publié en juin 2021) : fournit des recommandations harmonisées pour la conception d’études non cliniques de BD afin de détecter le produit et son expression dans les tissus cibles/non cibles.
• Agence européenne des médicaments (EMA)
  
  • Ligne directrice sur les exigences de qualité, non cliniques et cliniques pour les médicaments de thérapie innovante (MTI) en investigation : exige des données sur la persistance, la durée d’effet et les organes cibles.
  • Ligne directrice sur les études non cliniques requises avant la première utilisation clinique des médicaments de thérapie génique : fournit des exigences spécifiques et détaillées pour les études d’excrétion (p. ex., dans les excreta, secreta).
• Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

• • Design and Analysis of Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based Gene Therapy and Oncolytic Products (août 2015) : il s’agit de la principale ligne directrice pour évaluer la libération de produits par les patients
  • Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products (2013) : aborde la biodistribution aux stades précoces.

• Utilisation de méthodes validées ou qualifiées :
  • Les méthodes validées sont principalement utilisées lors de la quantification de l’agent thérapeutique dans les tissus cibles
  • Les méthodes qualifiées conviennent lorsque l’agent thérapeutique est quantifié à des fins de sécurité et d’analyse des tissus non cibles.

Où réaliser des études de biodistribution et d’excrétion ? Comment Kymos Group peut-il vous accompagner ?

• Kymos Group dispose d’une expérience en études de biodistribution et d’excrétion avec des virus oncolytiques et des vecteurs viraux (AAV, virus de l’herpès)
  • Développement, validation ou qualification de méthodes analytiques
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• • CRO préclinique pour l’hébergement et le traitement des animaux
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  • Détermination de la biodistribution et de l’excrétion dans différentes matrices biologiques

Conclusion

Le développement des médicaments de thérapie innovante (MTI) et des thérapies de nouvelles modalités est un domaine en forte expansion. L’utilisation de vecteurs thérapeutiques complexes, de cellules vivantes et d’organismes vivants impose d’étudier non seulement leur efficacité, mais aussi leur sécurité, tant pour les patients que pour la population au sens large. Dans ce contexte, les études de biodistribution et d’excrétion deviennent une étape clé du développement préclinique et clinique. Disposer de méthodes analytiques robustes et mener des essais réussis et fiables sont essentiels pour une transition rapide de l’innovation en laboratoire vers une disponibilité sur le marché mondial.