Los medicamentos de terapia avanzada (ATMP), los vectores virales y otras modalidades terapéuticas emergentes están transformando el desarrollo de fármacos. A medida que estas terapias se vuelven más complejas, comprender cómo se distribuyen en el organismo y si pueden liberarse al entorno resulta esencial tanto para el cumplimiento normativo como para la seguridad del paciente.
Los estudios de biodistribución y diseminación desempeñan un papel fundamental a lo largo del desarrollo preclínico y clínico. Esta descripción general en formato de preguntas frecuentes explica su finalidad, diferencias, expectativas regulatorias y los enfoques analíticos utilizados habitualmente para respaldar estos estudios.
Aspectos clave
- Los estudios de biodistribución evalúan cómo se distribuyen los productos terapéuticos por todo el organismo.
- Los estudios de diseminación evalúan si un producto puede liberarse desde los individuos tratados.
- Estos estudios son especialmente importantes para ATMP, terapias basadas en virus o bacterias.
- Las agencias reguladoras, incluidas FDA, EMA e ICH, proporcionan orientación para la evaluación de biodistribución y diseminación.
- Los métodos analíticos robustos son esenciales para respaldar las evaluaciones de seguridad y eficacia.
¿Qué es la biodistribución? ¿Qué es la diseminación?
Los estudios de biodistribución consisten en la evaluación de la dispersión de un compuesto o agente terapéutico (fármaco, nanopartícula, vector viral o terapia celular) dentro del organismo y los órganos del ser vivo tras su administración. El objetivo de realizar estudios de biodistribución es determinar si un fármaco alcanza el órgano diana y verificar la posible acumulación en diferentes órganos y los efectos toxicológicos.
Los estudios de diseminación consideran la evaluación de la excreción de un producto o fármaco del sujeto tras su administración, principalmente a través de vías de excreción (heces), vías de secreción (orina, saliva, fluidos nasofaríngeos, etc.) o incluso a través de la piel (pústulas, llagas, heridas). El objetivo de los estudios de diseminación es evaluar la posibilidad de transmisión del producto desde sujetos tratados a sujetos no tratados (sanos).
¿Cuál es la diferencia entre biodistribución y diseminación?
La biodistribución se centra en determinar cómo se distribuye un producto desde el sitio de administración por todo el organismo. Mientras que la diseminación describe cómo se excreta o libera el producto del organismo del paciente, lo que implica una posible transmisión a la población sana.
| Estudios de biodistribución | Estudios de diseminación | |
|---|---|---|
| Objetivo principal | Evaluar la distribución del agente terapéutico en los órganos del cuerpo | Evaluar la liberación/excreción del producto tras el tratamiento |
| Preocupación principal | Focalización, persistencia, seguridad | Riesgo de transmisión |
| Muestras típicas | Diferentes órganos, sangre/plasma | Muestras de excreción: orina, heces, saliva |
| Productos habituales | ATMP, vectores virales, virus o bacterias oncolíticos y nanopartículas | Terapias génicas basadas en virus o bacterias (vectores virales, virus o bacterias oncolíticos) |
| Enfoque regulatorio | Distribución en tejidos diana/no diana | Seguridad ambiental y del paciente |
¿Cuándo son necesarios los estudios de biodistribución y diseminación?
Actualmente, los estudios de biodistribución son necesarios no solo para algunos productos de moléculas pequeñas, sino también para el campo en constante crecimiento de las terapias avanzadas y de nueva modalidad, habiéndose convertido en un paso crucial en los estudios preclínicos y toxicológicos para evaluar la seguridad, eficacia y vías de eliminación de un tratamiento.
Las vesículas extracelulares, nanopartículas, productos de terapia celular, productos oncolíticos (virus o bacterias oncolíticos) y productos de terapia génica basados en virus o bacterias (productos VBGT), incluidos los vectores virales, están todos sujetos a estudios de biodistribución.
Además, los estudios de diseminación deben realizarse en productos oncolíticos y VBGT, debido al posible riesgo de transmisión a poblaciones sanas. El estudio de diseminación debe realizarse durante las fases de desarrollo preclínico y clínico. En el caso de este último, pueden formar parte del ensayo de seguridad y eficacia.
¿Cómo evaluar la biodistribución de un producto?
- Técnicas de imagen (in vivo y ex vivo):
- Imagen nuclear (PET/SPECT) de agentes marcados
- Imagen óptica (fluorescencia/bioluminiscencia)
- Resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada (TC) para agentes marcados
- Métodos moleculares y analíticos:
- Métodos basados en PCR (qPCR, ddPCR)
- Recuento de centelleo líquido (LSC)
- Histología/microscopía
¿Cuál es la diferencia entre biodistribución y estudios farmacocinéticos (PK)?
Los estudios farmacocinéticos (PK) evalúan la interacción y el metabolismo del fármaco en el organismo, se centran en determinar la concentración del fármaco en la sangre de los individuos en diferentes momentos durante un período de tiempo. Mientras que la biodistribución determina la presencia y distribución del agente terapéutico o compuesto en todo el organismo y en órganos o tejidos específicos.
¿Qué normativa regula la determinación de biodistribución y diseminación?
Varias agencias reguladoras internacionales proporcionan orientación sobre la evaluación de biodistribución y diseminación para terapias génicas, ATMP y otras modalidades terapéuticas avanzadas.
- ICH S12: Consideraciones sobre biodistribución no clínica para productos de terapia génica (borrador publicado en junio de 2021): proporciona recomendaciones armonizadas para el diseño de estudios de BD no clínicos para detectar el producto y su expresión en tejidos diana/no diana.
- Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
- Directriz sobre requisitos de calidad, no clínicos y clínicos para medicamentos de terapia avanzada en investigación (ATMP): requiere datos sobre persistencia, duración del efecto y órganos diana.
- Directriz sobre los estudios no clínicos necesarios antes del primer uso clínico de medicamentos de terapia génica: proporciona requisitos específicos y detallados para los estudios de diseminación (p. ej., en excreta, secreta).
- Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA)
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- Diseño y análisis de estudios de diseminación para productos de terapia génica y oncolíticos basados en virus o bacterias (agosto de 2015): esta es la orientación principal para evaluar la liberación de productos de los pacientes
- Evaluación preclínica de productos de terapia celular y génica en investigación (2013): aborda la biodistribución en fase temprana.
- El uso de métodos validados o cualificados:
- Los métodos validados se utilizan principalmente al cuantificar el agente terapéutico en tejidos diana
- Los métodos cualificados son adecuados al cuantificar el agente terapéutico con fines de seguridad y análisis de tejidos fuera de diana.
¿Dónde realizar estudios de biodistribución y diseminación? ¿Cómo puede ayudar Kymos Group?
- Kymos Group tiene experiencia en estudios de biodistribución y diseminación con virus oncolíticos y vectores virales (AAV, virus del herpes)
- Desarrollo, validación o cualificación de métodos analíticos
- Kymos Group tiene experiencia en expresión génica en tejidos diana
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- Determinación de biodistribución y diseminación en diferentes matrices biológicas
Conclusión
El desarrollo de medicamentos de terapia avanzada (ATMP) y terapias de nueva modalidad es un campo que experimenta una expansión considerable. El uso de vectores terapéuticos complejos, células vivas y organismos plantea la necesidad de estudiar no solo su eficacia, sino también la seguridad tanto para los pacientes como para la población en general. En este contexto, los estudios de biodistribución y diseminación se están convirtiendo en un hito del desarrollo preclínico y clínico. Disponer de métodos analíticos robustos y ejecutar ensayos exitosos y fiables son esenciales para una transición rápida desde la innovación de laboratorio hasta la disponibilidad en el mercado global.
