En junio de 2024, la FDA publicó la versión final de la guía titulada » Consideraciones de farmacología clínica para el desarrollo de terapias con oligonucleótidos: Guía para la industria». Este documento sustituye al borrador de 2022 y ofrece recomendaciones para ayudar a la industria en el desarrollo de terapias con oligonucleótidos, pero también plantea nuevos retos para desarrolladores y fabricantes.
Anteriormente, Maria Fauth, Gerente del Departamento de Ácidos Nucleicos de Kymos , compartió su experiencia en la implementación del borrador de la guía en 2022 , y ahora nuestro equipo ha revisado esta versión final y preparado un resumen de los aspectos más críticos y nuestra experiencia en ellos.
Terapia con oligonucleótidos y la nueva directriz
Las terapias con oligonucleótidos modulan la expresión génica para tratar una afección o patología específica mediante la degradación dirigida por escisión mediada por la ARNasa H, la modulación del empalme, la inhibición del ARN no codificante, la activación génica y la edición génica programada (1). El desarrollo de terapias con oligonucleótidos ha ido en aumento en los últimos años, e incluyen oligonucleótidos antisentido (ASO), ARNip, anti-miR o antagomir (oligonucleótidos anti-miARN), aptámeros, repeticiones palindrómicas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) y oligonucleótidos modificados químicamente (1,2).
Desde principios de 2020, la FDA ha aprobado diversas terapias con oligonucleótidos. Sin embargo, su uso generalizado ha enfrentado algunos desafíos, entre los que destacan la administración eficaz a tejidos diana distintos del hígado y ciertas interacciones y toxicidad (1,3).
Afortunadamente, la FDA ha publicado recientemente la versión final de la Guía para la Terapia con Oligonucleótidos, destacando las siguientes consideraciones en el desarrollo de estas nuevas terapias:
- Caracterización de la prolongación del intervalo QTc y del potencial proarrítmico (evaluado por el centro clínico)
- Realización de evaluaciones de riesgo de inmunogenicidad
- Caracterización del impacto de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad.
- Consideraciones para la evaluación de interacciones fármaco-fármaco.
Experiencia del Grupo Kymos con Ácidos Nucleicos
El Departamento de Ácidos Nucleicos de Kymos cuenta con una amplia experiencia en el bioanálisis de diferentes ácidos nucleicos y terapias con oligonucleótidos, siendo pionero en la cuantificación del bioanálisis de miRNA desde 2016. Nuestro departamento, dirigido por Maria Fauth, cuenta con experiencia en el desarrollo de métodos desde cero y, sobre todo, ha implementado las directrices de la FDA para la validación de nuestros métodos analíticos conforme a las BPL desde la publicación del borrador en 2022, manteniéndose siempre al día de las últimas actualizaciones de la FDA.
Con base en estas Consideraciones de las Pautas actuales y utilizando tecnología de última generación, Kymos puede brindar experiencia en:
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Evaluación de inmunogenicidad:
Como se menciona en la Guía, los oligonucleótidos terapéuticos pueden generar una respuesta inmune no deseada debido a diferentes razones, que deben considerarse durante el proceso de fabricación y evaluarse siguiendo un enfoque basado en el riesgo e incluirse en una evaluación de riesgo de inmunogenicidad específica del producto como se describe en la guía de la FDA Evaluación de inmunogenicidad para productos proteicos terapéuticos (agosto de 2014).
La evaluación clínica de la inmunogenicidad de las terapias con oligonucleótidos suele incluir el enfoque multinivel de la FDA, que Kymos ha seguido a lo largo de los años, como se indica en la guía de la FDA «Pruebas de inmunogenicidad de productos proteicos terapéuticos: desarrollo y validación de ensayos para la detección de anticuerpos antidrogas» (febrero de 2019). Kymos puede determinar los ADA de unión, así como los ADA neutralizantes, mediante electroquimioluminiscencia ( ECLA-MSD® ) y ensayos celulares .
Además, la nueva directriz de la FDA menciona que la activación inmunitaria innata no deseada también debe medirse cuando corresponda; por ejemplo, la activación inmunitaria innata debe medirse incluyendo la liberación de citocinas inducida por oligonucleótidos terapéuticos. Mediante el uso de la tecnología Multiplex MSD® y Luminex® , Kymos puede detectar varias citocinas y biomarcadores simultáneamente en la misma muestra , lo que reduce el tiempo, el coste y la valiosa cantidad de muestra.
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Biodistribución y farmacocinética:
Como se mencionó anteriormente, la administración de terapias con oligonucleótidos al tejido diana, así como su acumulación hepática, supone un gran reto. Kymos puede ayudar a obtener resultados de distribución y farmacocinética de fármacos que cumplen con las BPL. Nuestro departamento de ácidos nucleicos ha realizado diversas determinaciones de biodistribución, diseminación y expresión génica mediante qPCR y RT-qPCR. Somos expertos en el desarrollo de métodos en matrices diferentes y complejas. Ofrecemos cálculos farmacocinéticos y estadísticos utilizando el software Phoenix WinNonlin® 8.2, el estándar de referencia.
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Evaluación de interacciones fármaco-fármaco:
Los oligonucleótidos terapéuticos se metabolizan principalmente por nucleasas y no dependen de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, su farmacocinética no se ve afectada significativamente por los inductores o inhibidores de las enzimas CYP. Las posibles interacciones farmacológicas de los oligonucleótidos terapéuticos que inducen o inhiben las enzimas CYP o sus transportadores se evalúan en las primeras etapas del desarrollo farmacológico in vitro. Los oligonucleótidos terapéuticos generalmente muestran un impacto mínimo en las enzimas CYP. Sin embargo, pueden requerirse evaluaciones específicas según las modificaciones químicas y los tipos de administración. En esta etapa, Kymos puede respaldar la evaluación de la inducción e inhibición de CYP mediante ensayos de actividad enzimática y el nivel de expresión del ARNm.
Conclusiones
El campo de las terapias con oligonucleótidos ha experimentado un crecimiento en los últimos años, convirtiéndose rápidamente en un tratamiento prometedor para diversas patologías complejas. Estos tratamientos avanzados se desarrollan y fabrican constantemente, por lo que las agencias reguladoras brindan orientación para garantizar su eficacia y seguridad para el público.
En Kymos, estaremos encantados de acompañarle y ayudarle en el desarrollo de su tratamiento con oligonucleótidos. Nos enorgullece estar al día sobre la implementación de la guía más reciente de la FDA sobre terapias con oligonucleótidos y poner a su disposición nuestra experiencia en las determinaciones necesarias.
Si necesita más información sobre estos avances o asistencia con sus proyectos de ácidos nucleicos, póngase en contacto con commercial@kymos.com . Con gusto le brindaremos asesoramiento y apoyo detallados.
Bibliografía
- Roberts, T; Langer, R y Wood, M. Avances en la administración de fármacos oligonucleótidos. (2020). Nature Reviews Drug Discovery, volumen 19 , páginas 673–694 ( https://www.nature.com/articles/s41573-020-0075-7 )
- Krützfeldt, J. et al. (2005) Silenciamiento de microARN in vivo con antagomirs . Nature 438 , 685–689.
- Gagliardi, M. y Ashizawa, A. T. (2021). Desafíos y estrategias de la administración de fármacos con oligonucleótidos antisentido. Biomedicines 16;9(4):433. doi: 3390/biomedicines9040433 ( https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072990/ )
