Los productos biológicos y los medicamentos de terapia avanzada (TMPA) están revolucionando el futuro de la medicina, y su seguridad y eficacia son dos prioridades fundamentales. Un aspecto clave de este proceso es la respuesta inmunitaria que pueden desencadenar , especialmente la generación de anticuerpos neutralizantes (NAb) . Estos anticuerpos tienen un impacto importante en el rendimiento de los fármacos; pueden alterar e incluso inhibir su acción terapéutica; por lo tanto, las pruebas de inmunogenicidad son un aspecto crucial del desarrollo de productos biológicos y TMPA.
En este artículo, recapitulamos qué son los anticuerpos neutralizantes , por qué es importante analizarlos, cómo se detectan , las pautas actuales a seguir para sus pruebas y cómo Kymos puede respaldar sus necesidades de pruebas de NAb .
¿Qué son los anticuerpos neutralizantes?
Los anticuerpos neutralizantes son un tipo específico de anticuerpos antifármaco (ADA) . Mientras que los ADA de unión se unen a la molécula terapéutica sin afectar necesariamente su función, los NAb bloquean la actividad biológica del fármaco, lo que podría alterar su eficacia .
Su presencia puede provocar una respuesta terapéutica reducida, el fracaso del tratamiento o incluso efectos adversos, especialmente en regímenes de dosificación prolongados o repetidos. Por estas razones, la identificación y caracterización de los NAb es esencial durante el desarrollo de fármacos .
¿Cuándo es necesaria la prueba NAb?
Por lo general, se requieren pruebas NAb para cualquier producto que tenga el potencial de inducir una respuesta inmune , incluidos:
- Anticuerpos monoclonales (mAbs)
- Proteínas terapéuticas como enzimas, hormonas o citocinas.
- Terapias genéticas y terapias basadas en oligonucleótidos
- Virus oncolíticos y terapias basadas en vectores virales
- Biosimilares
- Vacunas (centradas en la respuesta de protección inmunitaria)
La creciente complejidad de estas modalidades terapéuticas ha hecho que las pruebas NAb sean más relevantes y seguirán creciendo en los próximos años.
¿Cómo se detectan los anticuerpos neutralizantes?
La detección de NAb suele seguir una estrategia de varios pasos dentro de un marco más amplio de pruebas de inmunogenicidad . El proceso suele incluir:
- Detección de ADA mediante un ensayo de unión a ligando puente (p. ej., ELISA o ECLA ). Se detectan anticuerpos de unión y neutralizantes, pero no se diferencian en esta etapa.
- Prueba confirmatoria de muestras positivas para determinar la especificidad de la molécula terapéutica mediante un ensayo de unión de ligando competitivo.
- Titulación para evaluar semicuantitativamente la concentración de ADA mediante ensayo de unión de ligando.
- Pruebas de NAb solo en muestras confirmadas de ADA-positivas para determinar su impacto funcional en el fármaco . En este caso, se emplean dos formatos generales de ensayo para las pruebas de NAb :
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- Ensayos basados en células (CBA): Este tipo de ensayos se considera el estándar de oro porque proporciona una evaluación cuantitativa de la inhibición funcional de la actividad biológica del fármaco en un sistema celular (p. ej., crecimiento celular, apoptosis o ensayos de genes reporteros). Su relevancia fisiológica los convierte en la opción preferida por la mayoría de las agencias reguladoras.
- Ensayos de unión a ligando (LBA): no se basan en células y se utilizan típicamente cuando los CBA no son viables . Los LBA suelen ser ensayos de unión competitivos y, aunque son más rápidos de realizar, pueden ser menos predictivos de la actividad neutralizante in vivo .
¿Qué pautas se aplican a la determinación de NAb?
Las pruebas de anticuerpos neutralizantes se rigen por marcos regulatorios y directrices establecidos. Los más relevantes son:
- FDA (2019) – Pruebas de inmunogenicidad de productos proteicos terapéuticos : Recomienda un enfoque basado en el riesgo y respalda los análisis de bioquímica clínica (ABC) como método de referencia . La guía sugiere la validación de los ABC, incluyendo la sensibilidad, la especificidad y la tolerancia a fármacos.
- EMA (2017) – Directriz sobre la evaluación de la inmunogenicidad de proteínas terapéuticas derivadas de biotecnología : Destaca la importancia de la determinación de NAb en el mecanismo de acción del fármaco. Esta directriz exige la prueba de NAb si se detectan ADA y se consideran potencialmente relevantes clínicamente.
- ICH S6(R1) (2011) – Se centra en las consideraciones de inmunogenicidad preclínica y apoya la evaluación basada en el riesgo en las primeras etapas del desarrollo.
Conclusión: Una herramienta fundamental en el desarrollo de productos biológicos
La determinación de NAb es un paso crucial en el desarrollo y monitoreo de terapias biológicas, una herramienta que garantiza la seguridad, eficacia y consistencia terapéutica en el desarrollo de terapias biológicas . Con el auge de nuevas modalidades terapéuticas, como los tratamientos génicos y celulares, comprender y mitigar la inmunogenicidad es y será esencial para la eficacia de los fármacos y la seguridad del paciente .
Integrar una estrategia de inmunogenicidad robusta en las primeras etapas del desarrollo (y perfeccionarla en etapas posteriores) puede reducir significativamente el riesgo de fallos en etapas tardías, acelerar el tiempo de comercialización y facilitar la aprobación regulatoria . Por ello, contar con un socio de confianza es vital.
¿Cómo puede Kymos respaldar sus estudios de inmunogenicidad?
En Kymos Group, ofrecemos soporte integral para pruebas de inmunogenicidad en todas las etapas de desarrollo , desde las primeras etapas de I+D hasta las fases clínicas cruciales. Con la apertura de nuestro nuevo Laboratorio de Ensayos Celulares GLP en Alemania , hemos ampliado significativamente nuestras capacidades en productos biológicos, incluyendo:
- Perfil completo de inmunogenicidad:
- Anticuerpos antifármaco de unión ( ADA )
- Anticuerpos neutralizantes ( NAb )
- Experiencia en :
- Anticuerpos monoclonales innovadores
- Biosimilares
- Péptidos terapéuticos
- Oligonucleótidos
- Vectores virales y virus oncolíticos
Nuestros equipos en Alemania y España pueden apoyar la implementación , validación o desarrollo completo de ensayos desde cero , todo ello en conformidad con las directrices bioanalíticas de la EMA y la FDA . Tanto si su estudio requiere una exploración adaptada a su propósito como si cumple plenamente con las normativas GLP , Kymos ofrece soluciones personalizadas con base científica en toda Europa.
Obtenga más información sobre nuestros servicios de inmunogenicidad y anticuerpos neutralizantes: https://kymos.com/services/pre-clinical-clinical-services/bioanalysis-immunogenicity-of-biologics-biosimilars/
Bibliografía
- Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Administración de Alimentos y Medicamentos Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) . Pruebas de inmunogenicidad de productos proteicos terapéuticos: desarrollo y validación de ensayos para la detección de anticuerpos antifármacos. Guía para la industria (2019) . https://www.fda.gov/media/119788/download
- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Directriz sobre la evaluación de la inmunogenicidad de proteínas terapéuticas (2017) . EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- Directriz ICH S6 (R1) – evaluación preclínica de la seguridad de productos farmacéuticos derivados de la biotecnología (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998.
