La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha dado un paso importante para abordar el riesgo mutagénico y carcinogénico asociado con las impurezas relacionadas con sustancias farmacológicas de nitrosamina (NDSRI). El pasado agosto, la FDA presentó un marco de orientación final que no solo predice los riesgos, sino que también establece los límites recomendados de ingesta admisible (IA) para las NDSRI en medicamentos e ingredientes farmacéuticos activos (API). Este avance crucial coincide con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y busca mejorar la seguridad en la industria farmacéutica.
Las nitrosaminas, en particular los NDSRI, han sido motivo de creciente preocupación en la industria farmacéutica debido a sus posibles riesgos para la salud. Estas impurezas pueden formarse en medicamentos e ingredientes farmacéuticos activos (API) que contienen aminas secundarias o dimetilaminas terciarias. El enfoque proactivo de la FDA busca mitigar los riesgos asociados con los NDSRI y garantizar la seguridad de los medicamentos.
Guía definitiva de la FDA sobre los NDSRI
Esta reciente Guía para la Industria (GFI), titulada «Límites de Ingesta Aceptable Recomendados para Impurezas Relacionadas con Sustancias Farmacéuticas Nitrosaminas (NDSRI)», constituye un avance fundamental. La guía se aplica a una amplia gama de productos farmacéuticos, incluyendo API, medicamentos de venta libre (OTC) y medicamentos con receta. Proporciona una metodología estructurada para determinar los límites de IA y predecir la categorización de la potencia carcinogénica.
Como presentamos anteriormente, este enfoque para abordar las impurezas de nitrosamina se alinea completamente con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y garantiza la coherencia y coordinación global en la mitigación de los riesgos asociados con los NDSRI, contribuyendo a la seguridad del paciente a escala internacional.
Una estrategia de mitigación de tres pasos
La guía describe una estrategia de mitigación de tres pasos que la FDA espera que los fabricantes y solicitantes utilicen al evaluar los NDSRI:
- Realizar evaluaciones de riesgos de nitrosaminas en API y productos farmacéuticos.
- Realizar pruebas de confirmación si se identifican riesgos.
- Informar sobre los cambios implementados para prevenir la presencia de estas impurezas en las API y los productos farmacéuticos en solicitudes de nuevos fármacos (NDA) aprobadas y pendientes y solicitudes de nuevos fármacos abreviadas (ANDA).
Predicción de la potencia carcinogénica y los límites de la IA
La guía introduce una metodología que utiliza la categorización de la potencia carcinogénica prevista para asignar los límites de IA recomendados a los NDSRI. Este enfoque se alinea con la guía ICH M7(R2), que enfatiza el uso de los conceptos de relación estructura-actividad (SAR). Los límites de IA se establecen para aproximar un aumento del riesgo de cáncer de un caso adicional por cada 100.000 personas a lo largo de la vida. La Tabla 1 de la guía muestra las categorías de potencia carcinogénica previstas y los límites de IA recomendados asociados, que van desde 26,5 ng/día (frente a los 18 ng/día de la guía de la EMA) hasta 1500 ng/día.
La FDA también reconoce el desafío que supone la escasez de datos específicos sobre cada compuesto para los NDSRI. Esta falta de datos ha llevado a los solicitantes a realizar estudios innecesarios o incluso a retirar medicamentos del mercado. Se ha producido una escasez de medicamentos, lo que ha afectado el acceso de los pacientes a los mismos. Por ello, la guía aborda estos desafíos y busca lograr un equilibrio entre las evaluaciones de seguridad y el suministro ininterrumpido de medicamentos.
Obligaciones y plazos de la industria
La guía de la FDA establece obligaciones específicas para los fabricantes farmacéuticos. Se instruye a los fabricantes de productos aprobados a evaluar los riesgos de las nitrosaminas dentro de los tres meses posteriores a la publicación de la guía (agosto de 2023) y se recomienda completar estas evaluaciones antes del 1 de noviembre de 2023.
Además, los fabricantes y solicitantes deben asegurarse de que todos los NDSRI en sus productos farmacéuticos cumplan con los límites de IA recomendados por la FDA y las categorías de potencia carcinogénica correspondientes antes del 1 de agosto de 2025.
Una página web dedicada a actualizaciones en tiempo real
Además de un inicio sólido y la inclusión de casi 250 límites de IA recomendados en sus directrices, la FDA también ha lanzado una página web específica con información en tiempo real sobre los límites de ingesta aceptables de NDSRI que podrían estar en riesgo de formarse en medicamentos humanos. La organización tiene la intención de actualizar periódicamente esta información para garantizar que las partes interesadas tengan acceso a los datos más recientes.
Conclusión
La guía final de la FDA sobre las impurezas de nitrosaminas representa un hito en la trayectoria de la industria farmacéutica hacia una mayor seguridad y atención al paciente. Al abordar los desafíos asociados con los NDSRI y establecer límites de IA, la FDA y la EMA están tomando medidas significativas para proteger la salud pública. Los fabricantes farmacéuticos, en colaboración con los organismos reguladores, ahora están preparados para afrontar estos cambios y proporcionar medicamentos seguros y eficaces a pacientes de todo el mundo.
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