Afronte la incertidumbre sobre las nitrosaminas con una CRO analítica flexible y una evaluación completa de riesgos.
Dra. Lluïsa García, Servicios Kymos Pharma
El descubrimiento de impurezas de N-nitrosamina en medicamentos para la presión arterial, conocidos como sartanes, ha generado mucha atención. Explicamos cómo surgió esta situación y entrevistamos a nuestra experta, la Dra. Lluïsa García, doctora en Química Orgánica, cofundadora y directora de operaciones de KYMOS, sobre las preocupaciones actuales y cómo abordarlas.
“Nos enfrentamos a un desafío mundial, pero KYMOS cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo de nuevos métodos analíticos, unidades de servicio e incluso departamentos completos para abordar las necesidades repentinas e inesperadas del mercado biofarmacéutico”, comienza el Dr. García. “Como CRO, nuestra labor es estar a la vanguardia y, afortunadamente, contamos con 20 años de experiencia interna en análisis LC-MS/MS con fuente APCI y HS-GC/MS, ambos recomendados por la EMA y la FDA para la cuantificación de nitrosaminas”.
Antecedentes de las impurezas de N-nitrosamina
En junio de 2018, se detectaron varias impurezas de N-nitrosamina en medicamentos para la presión arterial, conocidos como sartanes. Más recientemente, también se han encontrado impurezas de N-nitrosamina en lotes de ranitidina, un producto utilizado para tratar úlceras estomacales, así como en otros fármacos. Las N-nitrosaminas podrían suponer un grave riesgo para la salud, ya que están clasificadas como potencialmente cancerígenas para los seres humanos. Ante la creciente aparición de nuevas nitrosaminas en diferentes fármacos, la EMA solicitó en septiembre pasado que todas las compañías farmacéuticas realizaran evaluaciones de riesgos para determinar qué impurezas de nitrosamina tienen mayor probabilidad de aparecer en sus productos farmacéuticos y principios activos (API) y, posteriormente, evaluar experimentalmente su ausencia en todos los productos en riesgo.
“Este es un problema sumamente complejo por múltiples razones”, afirma el Dr. García. “Para empezar, los requisitos regulatorios afectan a todos los medicamentos humanos que contienen principios activos (API) sintetizados químicamente, con su variedad intrínseca, sus complejas vías de síntesis, las posibles fuentes de impurezas de nitrosamina (incluidos excipientes y disolventes) y la dinámica de la contaminación cruzada. Además, las autoridades de la UE han solicitado que se informe de los resultados de las evaluaciones de riesgos antes de marzo de 2020. Las empresas dispondrán entonces de hasta tres años para adaptar todos sus sistemas de fabricación y análisis y garantizar, en última instancia, que sus productos no contengan niveles cuantificables de nitrosaminas.< 0,03 ppm) antes de que puedan utilizarse en la UE. Como cualquier químico orgánico te dirá, es mucho para conseguir en muy poco tiempo.
Manejo de impurezas de N-nitrosamina
“Nuestros clientes globales acuden a KYMOS con necesidades diversas”, comenta la Dra. García. “Desde solicitudes para analizar impurezas específicas de N-nitrosamina, en particular API, hasta proyectos de cribado más ambiciosos para la detección de docenas de nitrosaminas diferentes en una amplia gama de medicamentos comercializados. Algunos de nuestros clientes parecen seguir la misma estrategia desde 2017, cuando la EMA emitió la directriz ICH Q3D para limitar los metales en los medicamentos”, recuerda Lluïsa. “En aquel entonces, KYMOS estuvo a la altura del reto, incorporando nuevos instrumentos ICP/MS a lo que ahora es nuestra división de Impurezas Elementales. Hace dos años solo teníamos que gestionar una lista de 24 impurezas metálicas bien caracterizadas. Ahora, la lista de nitrosaminas es mucho más larga y tiene límites menos claros, por lo que un método general podría no ser lo suficientemente exhaustivo”, afirma.
La clave para una estrategia exitosa de N-nitrosaminas es identificar las nitrosaminas potenciales con una evaluación de riesgos completa, como las que ofrecen socios como AZIERTA , y combinarla con un enfoque analítico flexible: si no está seguro del resultado de su revalorización, apóyese en una CRO con la experiencia suficiente para adaptar rápidamente los métodos de detección a nuevas sustancias e impurezas.
¿Qué tiene de especial Detectar impurezas de N-nitrosamina?
KYMOS cuenta con años de experiencia en el desarrollo y validación de métodos altamente sensibles y altamente específicos para la detección de impurezas, complementados con instrumentos LC-MS/MS y HS-GC/MS de última generación, tanto en nuestros laboratorios de Bioanálisis en Barcelona como en nuestra filial italiana Pharmaprogress.
“Disponer de dos plantas independientes y totalmente equipadas y el conocimiento necesario para caracterizar todo tipo de sustancias, desde volátiles hasta impurezas genotóxicas, nos da la capacidad de afrontar proyectos complejos en un tiempo récord”, explica el Dr. García.
¿Cómo puede ayudar KYMOS?
Las directrices actuales para evitar la contaminación por N-nitrosamina en medicamentos de uso humano combinan la evaluación inicial del riesgo con pruebas confirmatorias adicionales de los medicamentos y API identificados con riesgo de formación de N-nitrosamina. KYMOS propone dos enfoques alternativos para esta etapa de confirmación: amplio o específico.
“Algunos clientes solicitan el desarrollo y la validación de métodos específicos para las nitrosaminas identificadas en la evaluación de riesgos”, comienza el Dr. García, “mientras que otros prefieren un análisis más general de las nitrosaminas más comunes antes de una cuantificación más exhaustiva. Nuestros métodos actuales abarcan de 7 a 12 N-nitrosaminas e implican dos técnicas analíticas diferentes según el caso, pero siempre cumpliendo con los límites regulatorios de cuantificación, que en dos años se limitarán a menos de 0,03 ppm”.
El futuro de las N-nitrosaminas
Cuando se le pregunta sobre el futuro de la detección de nitrosaminas en medicamentos humanos, el Dr. García confía en que el pico de trabajo aún está por llegar.
“Hay un innegable nivel de inquietud entre nuestros clientes, pero muchos de ellos apenas están comenzando a preparar sus evaluaciones de riesgos”, sostiene.
Dado que todas las evaluaciones deben concluirse y presentarse a más tardar el 26 de marzo de 2020, es muy probable que la próxima primavera se produzca el mayor aumento de la demanda, pero, dado el ajustado plazo, no se descarta un período de gracia.
Volviendo a la experiencia previa de KYMOS con Impurezas Elementales, el Dr. García prevé una evolución similar.
Una vez que las autoridades sanitarias reciban las primeras evaluaciones de riesgo de los titulares de las autorizaciones de comercialización, cabe esperar directrices más claras sobre los productos de riesgo, las posibles fuentes de contaminación por nitrosaminas y las medidas de precaución recomendadas. La directriz ICH Q3D sobre impurezas elementales también desencadenó un auge en la actividad, pero dos años después la situación se ha estabilizado claramente. Podría argumentarse que las N-nitrosaminas son mucho más complejas y de mayor alcance que las impurezas metálicas, por lo que la situación podría prolongarse.
En este punto el Dr. García concluye con una reflexión reconfortante:
Una cosa está clara. En KYMOS contamos con una amplia experiencia interna en metodologías analíticas relevantes, estamos completamente equipados con equipos LC-MS/MS y HS-GC/MS de vanguardia y, lo más importante, somos expertos en la validación y el desarrollo desde cero de métodos de detección de impurezas. Así que, independientemente de lo que nos depare el futuro, estamos seguros de que, junto con nuestros leales clientes, superaremos la crisis de las nitrosaminas.
Puede encontrar más información sobre los servicios de pruebas de N-nitrosamina en nuestro sitio web.
