Aunque el desarrollo de biosimilares ha sido históricamente difícil, costoso y prolongado, representan la solución para mejorar el acceso de los pacientes a terapias biológicas que salvan vidas. Tradicionalmente, los estudios confirmatorios de fase III de eficacia y seguridad comparativas (CES) se consideraban un requisito estándar para su aprobación, pero esto ha cambiado recientemente.
En 2025, tanto la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicaron importantes actualizaciones que confirmaban que, en la mayoría de los casos, ya no se requerirían ensayos confirmatorios de fase III. En su lugar, los datos analíticos sólidos de comparabilidad, respaldados por estudios farmacocinéticos (FC) y, cuando proceda, farmacodinámicos (FD), serían el estándar requerido para las solicitudes de biosimilares.
Conclusiones clave
- La EMA y la FDA ya no exigen costosos ensayos de eficacia de fase III para la mayoría de los biosimilares.
- La comparabilidad analítica, los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos y las pruebas de inmunogenicidad constituyen ahora el núcleo del desarrollo de biosimilares.
- Los organismos reguladores mundiales se están alineando para facilitar el acceso de los pacientes y acelerar el desarrollo de biosimilares.
- Esto crea oportunidades para que los desarrolladores reduzcan costes y plazos, pero exige análisis sólidos y una planificación del desarrollo más inteligente y rápida.
En este artículo, recapitulamos lo que significan estos cambios regulatorios para los desarrolladores de biosimilares, por qué la comparabilidad analítica y los estudios PK/PD son ahora el foco de atención y cómo Kymos Group puede ayudar a las empresas a navegar por este nuevo camino de desarrollo.
El cambio regulatorio: Alineación de la EMA y la FDA
Según el borrador del documento de reflexión de la EMA sobre un enfoque clínico personalizado en el desarrollo de biosimilares , demostrar una alta similitud en estructura, función y farmacocinética (FC) mediante estudios exhaustivos permite inferir la eficacia clínica. Por lo tanto, los datos de comparabilidad de estructura, función y FC son los principales requisitos para la aprobación de biosimilares. Los estudios comparativos de eficacia clínica (ECEC) solo son necesarios cuando el mecanismo de acción del compuesto no se comprende del todo o cuando las diferencias estructurales y funcionales identificadas pueden afectar los resultados clínicos.
De manera similar, la FDA aceptó recientemente su primera solicitud para eximir de estudios de eficacia clínica a los biosimilares de anticuerpos monoclonales. Esto ocurrió en paralelo con la publicación de la guía de la FDA sobre Evaluación Analítica Comparativa y Otras Consideraciones Relacionadas con la Calidad , que proporciona una descripción exhaustiva y detallada de los requisitos analíticos para demostrar la comparabilidad perfecta entre un biosimilar y su producto de referencia.
En la práctica, esto significa que los estudios CES ya no son el requisito por defecto. Ahora, las agencias esperan que los desarrolladores se basen en un enfoque integral de la evidencia, que incluya datos analíticos, ensayos funcionales, estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos y pruebas de inmunogenicidad para establecer la biosimilaridad. Además de la EMA y la FDA, otros organismos reguladores, como la OMS o Health Canada, también están revisando sus directrices para reducir los ensayos clínicos innecesarios, creando así un marco global armonizado.
Desde la fase III hasta el análisis y la farmacocinética/farmacodinámica.
¿Por qué se están reconsiderando los estudios de fase III?
Históricamente, los estudios de CES a gran escala han requerido mucho tiempo y recursos, incluyendo cientos de pacientes, la costosa obtención de comparadores y largos periodos de seguimiento. Sin embargo, la experiencia regulatoria demuestra que los productos que cumplen con los estándares de biosimilaridad rara vez presentan diferencias clínicamente significativas en la fase III.
Por este motivo, el nuevo estándar para el desarrollo de biosimilares está formado por:
Comparabilidad analítica
La caracterización fisicoquímica y funcional integral es fundamental. Los desarrolladores deben:
- Evaluar la estructura primaria a cuaternaria, las modificaciones postraduccionales y las variantes relacionadas con el producto.
- Utilice métodos analíticos ortogonales de última generación.
- Pruebe varios lotes tanto del producto de referencia como del biosimilar para comprender la variabilidad.
- Aplicar un enfoque basado en el riesgo para identificar los atributos críticos de calidad (CQA) y vincularlos al desempeño clínico.
Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos
Los estudios farmacocinéticos en humanos siguen siendo esenciales y a menudo se diseñan como estudios cruzados de dosis única para comparar la absorción y la eliminación entre el biosimilar y el producto de referencia. Se pueden utilizar criterios de valoración farmacodinámicos si se dispone de un marcador sustituto validado. Los datos de inmunogenicidad se suelen recopilar junto con los farmacocinéticos.
Evaluación de la inmunogenicidad
Es necesario medir los anticuerpos antidrogas (ADA, NAbs) de unión y neutralización para descartar respuestas inmunitarias que pudieran afectar la eficacia o la seguridad. Las guías actuales recomiendan un enfoque escalonado: detección de anticuerpos de unión, pruebas confirmatorias y caracterización de la actividad neutralizante cuando sea necesario.
En conjunto, estas tres partes proporcionan la “totalidad de la evidencia” necesaria para demostrar la biosimilaridad sin necesidad de grandes ensayos de eficacia.
Qué significa esto para los desarrolladores de biosimilares
Este cambio normativo abre nuevas puertas y ofrece oportunidades para los desarrolladores de biosimilares, pero también aumenta las expectativas en ciertas áreas. Por un lado, la eliminación de los ensayos clínicos de fase III obligatorios acelerará el desarrollo y ampliará la participación en el mercado de biosimilares. Por otro lado, genera mayores exigencias analíticas, una planificación meticulosa y una estrecha colaboración con las agencias reguladoras.
Oportunidades
- Menores costos y plazos más cortos: Eliminar los estudios de Fase III puede reducir el desarrollo en varios años.
- Mayor participación en el mercado: Las empresas biofarmacéuticas pequeñas y medianas ahora pueden competir en el sector de los biosimilares.
- Regulatory clarity: Harmonization of global guidelines allows for a more predictable development path.
- Precedentes reales: Varios biosimilares recientes ya han sido aprobados sin ensayos de fase III, lo que demuestra que las vías simplificadas no son solo teóricas, sino que los reguladores ya las están implementando.
Nuevas exigencias
- Estándares analíticos más elevados: Es obligatorio el uso de métodos sensibles y ortogonales, así como evaluaciones de riesgo exhaustivas.
- Planificación temprana: Se recomienda un protocolo de evaluación de similitud preacordado antes de comenzar los estudios fundamentales.
- Controles de fabricación rigurosos: La consistencia de los lotes comerciales es crucial para respaldar las afirmaciones de similitud.
- Colaboración con los organismos reguladores: Se recomienda celebrar reuniones tempranas de asesoramiento científico con la EMA o la FDA para coordinar los diseños de los estudios y evitar sorpresas.
Cuándo aún podría ser necesaria la Fase III
Aunque la norma actual es que no se requieran estudios de eficacia clínica (EEC), aún existen situaciones en las que pueden solicitarse dichos estudios. Los estudios de fase III pueden seguir siendo necesarios para productos con mecanismos de acción poco claros o complejos, o en casos donde los datos analíticos y los ensayos funcionales no predicen adecuadamente el rendimiento clínico. De igual modo, señales inesperadas de inmunogenicidad durante los estudios farmacocinéticos también podrían requerir datos adicionales de eficacia y seguridad.
Cómo puede ayudar el Grupo Kymos
Kymos Group ofrece una gama completa de servicios para apoyar a los desarrolladores de biosimilares en esta nueva situación regulatoria:
- Comparabilidad analítica: Caracterización CMC integral, incluyendo ensayos fisicoquímicos, funcionales y de potencia bajo GMP. Obtenga más información sobre nuestros servicios de análisis CMC.
- Bioanálisis y estudios farmacocinéticos: Pruebas de farmacocinética e inmunogenicidad (ADA, NAb) conforme a las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) realizadas en nuestros laboratorios de España y Alemania. Descubra nuestras capacidades en pruebas de inmunogenicidad.
- Soluciones integradas: Las alianzas con unidades clínicas especializadas nos permiten realizar estudios PK/PD completos, combinando la ejecución clínica con el bioanálisis interno.
- Experiencia en materia regulatoria: Nuestros equipos diseñan estudios adaptados a las necesidades específicas y alineados con las directrices de la EMA, la FDA y la ICH, garantizando que sus resultados estén listos para su presentación.
Conclusiones
El mercado de biosimilares ha evolucionado rápidamente en los últimos años, y este cambio marca un hito en su desarrollo. Al reducir la importancia de los ensayos clínicos de fase III a gran escala, las agencias están priorizando un enfoque científico y eficiente que se centra en análisis sólidos y una planificación de desarrollo inteligente.
Este nuevo entorno de biosimilares ofrece oportunidades para los desarrolladores y subraya la importancia de contar con socios analíticos de confianza como Kymos. Nuestros laboratorios europeos ofrecen comparabilidad analítica integral, bioanálisis y capacidades farmacocinéticas/farmacodinámicas, cumpliendo con los estándares requeridos.
En conjunto, estas fortalezas nos posicionan para ayudar a los desarrolladores de biosimilares que necesitan cumplir con las nuevas expectativas y reducir su tiempo de comercialización, manteniendo al mismo tiempo el cumplimiento normativo.
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