Al desarrollar y comercializar productos farmacéuticos, garantizar su seguridad y eficacia es fundamental. Determinar el perfil de impurezas es fundamental, y una parte vital de ello es el análisis y la evaluación de los extraíbles y lixiviables (E&L) resultantes de la interacción de los productos farmacéuticos con el envase (sistemas de cierre de envase, CSS), los componentes de fabricación y los sistemas de administración de fármacos.
En este artículo, exploramos qué son los extraíbles y lixiviables y sus diferencias, cómo realizamos estudios E&L en Kymos y una descripción general de su situación regulatoria actual y el futuro ICH Q3E planificado para 2024-2025.
¿Qué son los extraíbles y lixiviables?
Como se introdujo anteriormente, los extraíbles y lixiviables son impurezas producidas por las interacciones químicas del producto final y las partes involucradas mencionadas anteriormente, pero tienen diferencias clave entre ellos.
Los extraíbles son especies químicas orgánicas o inorgánicas que pueden extraerse de materiales de envasado, componentes de fabricación o sistemas de administración de fármacos mediante condiciones de laboratorio estresantes, como disolventes fuertes, temperaturas aceleradas o exageradas, o exposición a superficies. Estas condiciones simulan los peores escenarios, y las sustancias se caracterizan, identifican y evalúan su perfil de seguridad y toxicología.
Por otro lado, los lixiviables son especies químicas orgánicas o inorgánicas que se «lixivian» o liberan en condiciones normales de almacenamiento durante la vida útil normal del producto farmacéutico. Estos lixiviables pueden afectar la salud humana y la eficacia del fármaco, por lo que deben supervisarse los límites de seguridad. Si bien los extraíbles representan riesgos potenciales, los lixiviables son los contaminantes reales a los que los pacientes pueden estar expuestos durante el ciclo de vida del producto.
Diseño de un estudio de E&L
Dados los complejos procesos involucrados en la producción de productos farmacéuticos modernos y la gran cantidad de posibles lixiviables, el diseño de un estudio E&L implica un proceso integral y estructurado que es esencial para garantizar la seguridad del paciente y la eficacia del producto farmacéutico.
Estos estudios comprenden dos partes principales (extraíbles y lixiviables) que están relacionadas y vinculadas. El estudio de extraíbles identifica las impurezas que podrían afectar al producto farmacéutico y sienta las bases para el estudio de lixiviables.
La parte de extraíbles del estudio de E&L se realiza individualmente con cada componente del envase primario, extrayéndolo con los disolventes adecuados. El número de componentes a analizar varía según el tipo de sistema de almacenamiento, y también es necesario considerar el envase secundario y terciario. En Kymos Group, realizamos la extracción mediante técnicas como reflujo, Soxhlet o sonicación, y procesamos las muestras con diferentes disolventes. También realizamos estudios de simulación, en los que se comparan muestras frescas y caducadas del producto farmacéutico terminado para determinar si el producto ha actuado como disolvente. Posteriormente, la muestra se analiza mediante técnicas específicas según el tipo de compuesto: volátil, semivolátil o no volátil.
- Detección semicuantitativa de compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles :
- Instrumentación GC/MS con introducción de muestra por inyección directa e ionización por impacto de electrones
- Instrumentación GC/MS con introducción de muestra en el espacio de cabeza e ionización por impacto de electrones
- Base de datos del NIST para ayudar en la identificación
- Detección semicuantitativa de compuestos orgánicos no volátiles :
- Detector LC/HRMS Orbitrap, HPLC/UPLC MS (ionización química por electrospray y presión atmosférica) y LC/UV-vis
- Identificación de flujos de trabajo de compuestos específicos mediante análisis LC-HRMS y el software Compound Discoverer
- Detección semicuantitativa de compuestos inorgánicos/elementales :
- Instrumentación ICP-MS con muestreadores automáticos de alta capacidad
Tras completar el estudio de extraíbles, se realizan la evaluación de riesgos y la evaluación toxicológica. Estos estudios determinan los compuestos potencialmente peligrosos que podrían lixiviarse al producto final y su límite de especificación. En la fase de lixiviados, se analizan las muestras para detectar los compuestos identificados en el estudio previo de extraíbles, así como para la evaluación de riesgos y toxicológica como potencialmente peligrosos (desarrollamos y validamos métodos para ello). También podemos realizar análisis de cribado no dirigidos para detectar lixiviados inesperados que puedan generarse, ya que este tipo de estudios no dirigidos son cada vez más importantes, especialmente para las formas farmacéuticas parenterales y oftálmicas.
Este último tipo de análisis se realiza mediante métodos de cribado idénticos a los de los extraíbles, y su principal ventaja es que no requiere desarrollo de métodos y no se omitirá ningún lixiviable, ya que se analizará cualquier lixiviable potencial. Kymos Group se adapta al perfil de riesgo del producto farmacéutico y asesora al cliente en la elección de una estrategia para lixiviables específicos o no específicos.
Futuro del análisis de E&L: Directriz ICH Q3E
Si bien se realizan y exigen estudios de E&L en productos farmacéuticos, actualmente no existe una directriz ICH específica para extraíbles y lixiviables. Si bien existen directrices que abordan otras impurezas relevantes (ICH M7, ICH Q3C e ICH Q3D), se necesita un documento armonizado centrado en pruebas de E&L, evaluaciones de riesgos y límites de seguridad.
Para responder a esta falta de un marco estructurado, el comité de expertos del ICH ha estado preparando un nuevo proyecto de directrices que se centrará específicamente en los extraíbles y lixiviables y se espera que se publique entre 2024 y 2025.
Esta nueva directriz titulada ICH Q3E evaluará los siguientes puntos:
- Estrategias de control: Desarrollar principios científicos y basados en riesgos para estrategias y estudios de control de E&L en sistemas de cierre de contenedores, sistemas de fabricación y dispositivos de administración de medicamentos.
- Umbrales armonizados: Umbrales estandarizados y a prueba de futuro para informar e identificar E&L y lixiviables calificados.
- Límites de seguridad: establecer límites de seguridad en función de la vía de administración, la indicación del medicamento y la exposición del paciente.
- Opciones de mitigación : Investigar opciones adicionales para mitigar y controlar los lixiviables derivados del proceso.
- Alineación con las pautas existentes: utilizar los principios existentes para alinear Q3E con las pautas de impurezas de ICH actuales (Q3A-D, M7) y los estándares nacionales y regionales.
Conclusiones
El análisis de E&L es un componente vital para garantizar la seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos. En Kymos Group, nos comprometemos a proporcionar estudios de E&L de alta calidad para ayudar a nuestros clientes a cumplir con los requisitos regulatorios y proteger la salud del paciente.
Con la próxima directriz ICH Q3E, la industria se beneficiará de un marco armonizado que mejora la confiabilidad y la consistencia de los análisis E&L, pero también necesitará un socio confiable que cumpla con estos nuevos requisitos regulatorios.
Si necesita ayuda con sus proyectos de extraíbles y lixiviables, comuníquese con nosotros o envíenos un correo electrónico a commercial@kymos.com para obtener más información sobre nuestros servicios.
