En septiembre de 2018, la FDA revisó el estado de los productos genéricos tópicos y sus perspectivas futuras en un taller de dos días sobre el desarrollo de productos farmacéuticos genéricos complejos.
Un año antes, en octubre de 2017, la FDA celebró un taller sobre medicamentos genéricos dermatológicos tópicos. A continuación, se presentan las principales ideas debatidas durante la conferencia sobre la prueba de rendimiento in vitro con células de Franz.
¿Qué hay en la referencia para que deba duplicarse en el genérico para que sea verdaderamente equivalente?
La única diferencia entre el genérico y el producto de marca debería ser el precio ; por lo tanto, el genérico debe demostrar bioequivalencia con el medicamento de referencia. La bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado de disponibilidad del principio activo en el sitio de acción.
¿Qué tienen en cuenta los reguladores en los productos genéricos?
Los reguladores consideran dos aspectos: la bioequivalencia (para demostrar que el rendimiento y el sistema fisiológico son iguales a los del medicamento de referencia); y la equivalencia farmacéutica (el mismo perfil de seguridad y eficacia). La sustituibilidad de un genérico se basa en la similitud; el criterio es demostrar una identidad compartida con el producto de referencia.
La bioequivalencia puede demostrarse mediante un estudio de criterios de valoración clínicos; sin embargo, no es sensible y requiere muchos sujetos. En el caso de los productos tópicos, es difícil medir la farmacocinética. La degradación sistémica (farmacocinética) no siempre representa el sitio de acción.
Incluso con una absorción sistémica significativa, no se garantiza que la farmacocinética sea relevante para el efecto terapéutico en la zona de aplicación tópica, debido a la complejidad del producto. Formulaciones con la misma composición cualitativa pueden dar lugar a un producto con un funcionamiento diferente.
¿Existe algún enfoque alternativo?
Hay nuevas tecnologías disponibles para proporcionar enfoques válidos para equivalentes de productos genéricos tópicos.
- Microdiálisis
- Microperfusión de flujo abierto
- Prueba de liberación in vitro (IVRT) y prueba de permeación in vitro (IVPT).
La Agencia busca desarrollar estándares regulatorios con base científica para investigaciones rigurosas. Una vía in vitro abarca la similitud de Q1, Q2 y Q3. Se asume que cuando un producto es idéntico en Q1/Q2 y existe similitud en Q3, es casi imposible que se comporte de manera diferente. Por lo tanto, es probable que se considere bioequivalente.
En este sentido, varios grupos de investigación han colaborado en los últimos años estudiando la bioequivalencia de la crema de aciclovir mediante métodos alternativos, lo que ha dado como resultado un Proyecto de Guía sobre Aciclovir (FDA, rev. 2016). La metodología y los resultados obtenidos por estos grupos se compartieron y debatieron en el taller.
En resumen, la IVPT es sensible, discriminante y reproducible. Sin embargo, es necesario establecer estándares de bioequivalencia. Además, es necesario estandarizar los procedimientos para el desarrollo y la validación de métodos de IVPT.
El estudio piloto tiene como objetivo determinar el número de donantes para el estudio fundamental. Se debe demostrar la integridad de la piel en cada sección, incluyendo piel de múltiples donantes (al menos cuatro réplicas por donante y grupo de tratamiento). Se debe realizar una evaluación paralela con una tercera formulación diferente del RLD para demostrar selectividad.
La duración del IVPT debe ser suficiente para identificar el flujo máximo y su posterior disminución en los puntos temporales subsiguientes. Se debe incluir en el estudio fundamental una sección de piel de control sin dosis de cada donante. Además, se debe incluir una muestra de piel cero antes de la dosis de cada celda de difusión.
Puntos clave de las pruebas in vitro para estudios de bioequivalencia:
| IVRT | IVPT |
| Membrana sintética | piel humana |
| Dosis infinita | Dosis finita |
| Condiciones ocluidas | Condiciones no ocluidas |
| Tasas de liberación | Perfil de flujo |
| consistencia relativa | Variabilidad de los donantes |
| Medios de comunicación alcohólicos | Medios fisiológicos |
| Bases del medio fluido receptor en la linealidad y estabilidad del fármaco | Selección basada en la solubilidad del fármaco en el medio |
Notas para llevar a casa:
- Actualmente, se realizan estudios de puntos finales clínicos para demostrar la bioequivalencia; pero son largos y costosos.
- Las características microestructurales podrían influir significativamente en el rendimiento de la formulación.
- La IVPT es una excelente herramienta para ayudar a la viabilidad y bioequivalencia de un producto.
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