Les systèmes à usage unique (SUS) sont devenus partie intégrante de la fabrication biopharmaceutique moderne. Les composants à base de polymères offrent flexibilité, réduction des exigences de nettoyage et accélération des changements de procédé ; ils sont utilisés dans de nombreux contextes, tels que les bioréacteurs en amont, la filtration en aval ou les unités de remplissage.
Parallèlement, leur utilisation intensive a renforcé l’importance de l’évaluation des substances extractibles et relargables (E&L) . Afin de garantir la qualité des produits, la sécurité des patients et la conformité réglementaire, il est essentiel de comprendre et de maîtriser les interactions chimiques entre les produits à usage unique et les procédés de production.
Avec l’introduction des nouveaux chapitres généraux de l’USP <665> et <1665> Les attentes concernant les études d’efficacité et de luminescence (E&L) pour les systèmes à usage unique se précisent et se structurent. Pour les fabricants de produits biologiques, cela représente à la fois une étape réglementaire importante et une opportunité de renforcer leurs stratégies CMC fondées sur les risques.
Systèmes à usage unique en biopharmacie : avantages et défis en matière d’extractibles et lixiviables
Les technologies à usage unique sont désormais largement répandues dans la production de produits biologiques. Elles permettent une conception flexible des installations, réduisent les risques liés au nettoyage et à la contamination croisée, et facilitent une montée en puissance rapide ou la production de plusieurs produits. En amont comme en aval, des composants tels que les poches, les tubulures, les connecteurs, les filtres et les bioréacteurs jetables sont couramment intégrés aux flux de production.
Cependant, contrairement aux équipements traditionnels en acier inoxydable ou en verre, les composants à usage unique sont généralement fabriqués à partir de matériaux polymères complexes pouvant contenir des additifs tels que des antioxydants, des plastifiants, des stabilisants, des pigments ou des auxiliaires de fabrication. Selon les conditions d’utilisation, certaines substances peuvent migrer du matériau vers le flux de production, ce qui risque d’affecter la qualité ou la sécurité du produit si elles ne sont pas correctement évaluées.
Cette migration potentielle est à l’origine des préoccupations liées aux substances extractibles et lixiviables :
- Les substances extractibles sont des composés qui peuvent être libérés des matériaux dans des conditions extrêmes ou forcées.
- Les substances lixiviables sont des composés qui migrent effectivement dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux dans les conditions réelles de traitement ou de stockage.
Dans le contexte des produits biologiques, même des impuretés à faible concentration peuvent avoir un impact sur les attributs de qualité critiques , notamment la stabilité, la sécurité et l’efficacité, faisant de l’évaluation E&L un élément clé de la compréhension et du contrôle des processus.
Que sont les USP ?< 665> et< 1665> ?
Chapitres de l’USP< 665> et< 1665> ont été développées pour traiter les risques d’E&L associés aux composants et systèmes en plastique utilisés dans la fabrication pharmaceutique et biopharmaceutique .
- USP< 665> Il s’agit d’un chapitre général obligatoire qui définit des approches normalisées pour l’évaluation des substances extractibles des composants et systèmes en plastique. Sa date d’entrée en vigueur officielle est le 1er mai 2026 .
- USP< 1665> Il s’agit d’un chapitre d’orientation qui décrit les principes d’évaluation des risques et de conception des études soutenant les évaluations E&L dans le cadre de< 665> .
En pratique,< 665> définit ce qui doit être fait, tandis que< 1665> explique comment appliquer ces exigences selon une approche scientifiquement rigoureuse et fondée sur les risques.
Portée de l’USP< 665> et< 1665>
USP< 665> S’applique aux composants et systèmes en plastique qui entrent en contact direct avec les flux de procédés , les intermédiaires, les substances médicamenteuses ou les produits pharmaceutiques. Exemples typiques :
- Sacs et doublures à usage unique
- Filtres et ensembles de filtration
- Tuyaux et connecteurs
- Aiguilles de remplissage et composants de transfert de fluide
- Systèmes de mélange et bioréacteurs jetables
Les éléments sans contact avec un fluide ou présentant une exposition négligeable sont généralement exclus du champ d’application, ce qui renforce l’importance d’ une évaluation spécifique au processus plutôt que de tests généraux ou « systématiques ».
Pourquoi c’est important maintenant
La date d’entrée en vigueur officielle approche et les fabricants se préparent déjà aux inspections et audits conformes aux nouveaux chapitres. Parallèlement, les efforts d’harmonisation internationale, tels que l’ICH Q3E, façonnent les futures exigences réglementaires en matière d’E&L. Pour en savoir plus sur cette nouvelle directive, consultez notre article précédent consacré à l’ analyse, à la conception des études et à la directive ICH Q3E.
Ces évolutions parallèles vont dans la même direction : l’évaluation E&L des systèmes à usage unique n’est plus seulement un exercice optionnel ou au cas par cas, mais elle est de plus en plus intégrée comme un élément standard des stratégies CMC des produits biologiques.
L'approche fondée sur les risques dans les études sur les substances extractibles et lixiviables
Les études d’extractibles visent à établir un profil chimique des substances potentiellement migrantes en exposant des matériaux à des solvants sélectionnés dans des conditions contrôlées, souvent extrêmes. Ces études permettent d’identifier les composés susceptibles de se lixivier.
Les substances lixiviables, quant à elles, sont évaluées dans des conditions réalistes de procédé ou de produit et représentent les composés qui migrent effectivement dans le produit. De ce fait, elles fournissent des informations directes sur l’exposition pertinente pour le patient.
USP< 665> et< 1665> Il convient de souligner que les données extractibles sont un outil d’évaluation des risques , et non une fin en soi.
Classification des risques selon l’USP< 665> /< 1665>
Un élément central du cadre USP est la classification des risques , qui prend en compte :
- Nature du matériau et des additifs
- Composition du flux de procédé
- Stade d’utilisation (amont, aval, remplissage)
- Temps de contact et température
- Capacité des étapes de purification en aval à éliminer les substances potentiellement lixiviables
Sur la base de cette évaluation, les composants peuvent être classés comme présentant un risque faible, moyen ou élevé, ce qui influence directement l’ étendue et la complexité des analyses requises.
Plutôt que d’appliquer des tests en conditions extrêmes à chaque composant, l’approche de l’USP encourage des études ciblées et fondées sur des données scientifiques . Cela permet aux fabricants de concentrer leurs ressources là où l’impact potentiel sur la qualité du produit ou la sécurité du patient est le plus élevé, un aspect particulièrement important dans les procédés de fabrication complexes de produits biologiques.
Conception d’étude E&L pour les systèmes à usage unique
Un programme E&L robuste pour le SUS suit généralement une approche par étapes :
- Évaluation des matériaux et des procédés
Comprendre la composition du polymère, les procédés de fabrication et les conditions d’utilisation, à la lumière des informations fournies par le fabricant. - Tests d’extractibles
Utilisation de solvants et de conditions sélectionnés conformes aux normes USP< 665> pour créer des profils chimiques représentatifs. - criblage analytique
Application de techniques orthogonales telles que la GC-MS, la LC-MS et l’ICP-MS pour identifier les impuretés volatiles, semi-volatiles, non volatiles et élémentaires. - Interprétation des données et évaluation des risques
Évaluer les résultats dans le contexte de l’exposition au procédé, de la capacité de purification et de la pertinence toxicologique.
Le cas échéant, les données relatives aux substances extractibles peuvent servir de support à des simulations ou à des études sur les substances lixiviables dans des conditions spécifiques au procédé.
Seuil d’évaluation analytique (AET)
Le seuil d’évaluation analytique (SEA) n’est pas une valeur fixe, mais dépend de facteurs tels que l’exposition au procédé, la dose, la voie d’administration et les considérations relatives à la sécurité du patient. Par conséquent, les SEA doivent être interprétés en fonction du procédé de fabrication et du produit en développement.
Cela renforce l’importance de concevoir des études E&L adaptées à l’utilisation prévue du système à usage unique, plutôt que de se fier uniquement à des critères d’acceptation génériques qui peuvent ne pas refléter adéquatement les conditions réelles du processus.
Quelles conséquences pour les fabricants de produits biologiques
Pour les développeurs et les fabricants de produits biologiques, l’évaluation E&L des systèmes à usage unique a des implications directes sur :
- Robustesse et cohérence du processus
- Qualification des fournisseurs et sélection des matériaux
- Soumissions réglementaires et préparation aux audits
- Gestion du cycle de vie des produits à long terme
L'intégration précoce des considérations environnementales et légales dans le développement contribue à réduire le risque de découvertes tardives, favorise une prise de décision plus éclairée et facilite des interactions plus fluides avec les autorités réglementaires à mesure que les processus évoluent.
Comment Kymos aborde l’E&L pour les systèmes à usage unique
Chez Kymos, les études d'efficacité et de linéarité des systèmes à usage unique sont conçues selon une approche scientifique et fondée sur l'analyse des risques . Chaque programme est personnalisé en fonction du procédé, du matériau et du contexte réglementaire spécifiques, plutôt que de suivre une approche générale.
Nos compétences incluent le profilage complet des substances extractibles grâce à des techniques analytiques avancées, associé à une interprétation structurée des données conforme aux exigences réglementaires actuelles. En intégrant les études d’extractibles et de relargables (E&L) à des stratégies CMC plus globales, nous aidons les fabricants de produits biologiques à générer des données fiables et exploitables répondant aux exigences réglementaires.
Conclusion
Avec le rôle croissant des systèmes à usage unique dans la fabrication des produits biologiques, l’évaluation des substances extractibles et lixiviables est désormais un élément clé de la qualité et de la conformité. USP< 665> et< 1665> proposer un guide clair pour gérer ces risques grâce à des méthodes structurées et fondées sur les risques.
En connaissant les attentes des organismes de réglementation et en utilisant des stratégies d'évaluation et de validation fondées sur des données scientifiques, les fabricants peuvent améliorer le contrôle des processus, faciliter les soumissions réglementaires et, en fin de compte, garantir la sécurité et la qualité de leurs produits.
Si vous avez besoin d’aide pour vos études sur les substances extractibles et lixiviables, ou pour toute étude CMC ou bioanalytique, n’hésitez pas à nous contacter ou à nous envoyer un courriel à commercial@kymos.com
